平成１６年度日本学術振興会未来開拓学術研究推進事業
研究成果報告書概要

研究推進分野名   ゲノム研究
研究プロジェクト名 体系的SNP解析に基づく骨粗鬆症の発症に関する遺伝的要因の解明
（英文名） Genetic Analysis of Osteoporosis by Systematic SNP Typing
研究期間 平成１２年度　〜　平成１６年度

プロジェクトリーダー 研究経費 総額　３７５，９５０千円
氏名・所属研究機関
所属部局・職名		 江見　充・日本医科大学
老人病研究所・教授		 内訳 平成１２年度　８７，０００　千円
平成１３年度　７３，９５０　千円
平成１４年度　７４，０００　千円
平成１５年度　７４，０００　千円
平成１６年度　６７，０００　千円
  1. 研究組織（コアメンバー及び研究協力者）
    2. 氏名 所属機関・部局・職 研究プロジェクトでの役割分担
    中島　敏晶 日本医科大学・老人病研究所・講師 分子遺伝学的解析
    江面　陽一 日本医科大学・老人病研究所・講師 分子遺伝学的解析
    伊藤　博元 日本医科大学・整形外科・教授 疾患の臨床的検討
    井上　聡 東京大学・大学院医学系研究科・医学部・講師 臨床および分子機構の検討
    細井　孝之 東京都老人医療センター・部長 臨床および分子機構の検討
    鈴木　隆雄 東京都老人総合研究所・副所長 疾患の疫学的検討
    白木　正孝 成人病診療研究所・所長 疾患の疫学的検討
  2. 研究計画の概要（簡潔に記入）
    3. 　骨粗鬆症は骨量減少と骨脆弱化により骨折の危険性が増す疾患であり、急速かつ深刻な高齢化社会を迎える我が国においては、その成因解明と発症前診断および新しい治療法の開発が望まれる。骨粗鬆症の発症には複数の遺伝的要因が関与することが示されているが、具体的に明らかな疾患関連遺伝子は未だ同定されていない。本研究では、近年急速に解明の進められたヒトゲノム上に多数存在する一塩基多型（SNP）に関する情報を利用して、体系的SNP解析に基づく骨粗鬆症の発症に関与する感受性SNPの多数同定を試みた。この研究遂行にあたり、まず必要とされる対象集団を信頼度の高い方法で抽出するため、我が国において本領域の指導的立場にある東京大学老年病科および東京都老人医療センター、東京都老人総合研究所、成人病診療研究所の協力により約2,000例の一般日本人集団および約1,500例の十分な臨床情報の得られた日本人集団を収集する体制を整えた。全ゲノムに広がる多数の遺伝子多型の中から特定の遺伝子座に限定することなく、多型として遺伝子情報の発現に影響を及ぼすと考えられた5,000個におよぶ遺伝子多型のジェノタイプを決定することで多数の信頼性高い感受性多型の候補の同定を目指した。また信頼度の高い結果の得られた多型については、分子機能的な関与の解明をさまざまな方法を用いて試みた。さらに複数の要因の複合的な関与の可能性について統計学的な解明を目指した。また、多型検出に基づくDNA診断技術の開発研究を用いて、インベーダー法を用いた検出パネルを作製し発症リスク予知診断検査法の構築の研究開発を行い、その際に有力なマーカーとなる遺伝子多型の組み合わせについて知的財産化を目指した。
  3. 研究目的（研究プロジェクトが当初目指した開発、立証、解析、確立等の目的を箇条書きで簡潔に記入）
    4. (1) 骨粗鬆症の遺伝的要因として感受性遺伝子を同定するための遺伝手法の確立
    　(1-1) 信頼度の高い表現形質の評価法の確立
    　(1-2) 解析用SNPの抽出法確立
    　(1-3) ハイスループットなジェノタイプ解析法の確立
    　(1-4) 多段階スクリーニングによる相関解析法の確立
    (2) 骨密度値規定に関与する遺伝子多型多数の同定
    (3) 遺伝疫学的な有力性の判定法を確立とデータ評価
    (4) 遺伝子多型の骨密度規定への分子機構の検討
    (5) 複数の遺伝的要因の複合的関与の検討
    (6) 発症高リスク群同定のSNP診断マーカーの開発
  4. 研究成果の概要
    5. ４−１　研究計画、目的に対する成果（なお、研究目的が達成できなかったテーマについては、その理由及び今後の展開を記入）
    1. 骨粗鬆症遺伝要因解明のための遺伝疫学的手法の確立：（1-1）信頼度の高い被験者集団の獲得により有効な相関解析を可能とするDXA法による骨密度の年齢および肥満指数による補正法を確立した。（1-2）データベースから解析に利用するSNPを抽出する有効な方法としてゲノムワイドに遺伝子上流およびアミノ酸置換を伴う翻訳領域多型を選別した。（1-3）高速SNP解析法として、ダイレクト・リシークエンシング法、蛍光ラベル一塩基伸長法、DNAチップ法、アレル特異的増幅法（Sd-PCR法）、（ジェノメトリックス法）などを検討し、本研究での高速SNP解析にはインベーダー法およびTaq-man法を選択した。（1-4）SNPによる関連性解析の手法として多段階検定を考案し、検定力と再現性につき検討した結果、初期スクリーニングは384例分の検診受検者検体を使用して、遺伝子型と補正骨密度値との相関解析を行なった。
    2. 骨密度の規定に関与する遺伝子多型多数の同定：384例のスクリーニング検体について約5,000種類のSNPの検討を行い、個別的に有意な相関を示す190多型を同定した。特に有意性の高い64SNPは、52遺伝子上に存在し、各遺伝子座における連鎖不平衡の解析によって、検討すべき連鎖不平衡領域を決定した。
    3. 遺伝疫学的有力性判定法の確立とデータ評価：再現性検討のため地域集団薬1,000例と、臨床データの有る集団400例でそれぞれ独立に解析し、3群で同等の相関を示す多型はなかったが、このうち2群で同様の相関を示し、第3群でも少なくとも否定的でないものは今後も検討を進めるべきものとして判定した。
    4. 遺伝子多型の骨密度規定への分子機構の検討：相関を示す遺伝子多型の中には、ビタミンD結合蛋白質などカルシウム一ビタミンD代謝系遺伝子群、ゴナドトロピン遊離ホルモン、下垂体グルタミン酸環状化酸素など性ホルモン調節機構の遺伝子群また、IRAK1, I-TRAF, RIFRなど骨芽細胞・破骨細胞の分化制御に関わる遺伝子群などを中心に骨密度の制御に強く関与すると期待される遺伝子群が含まれており、疾患発症機序の詳細な検討のため、疾患感受性を規定する遺伝子多型・変異をベクター上に構築し、細胞に導入することにより、多型・変異の感受性遺伝子およびその産物における機能的意義を明確にする検討を行った。
    5. 複数の遺伝要因の複合的関与：また、これら有力感受性遺伝子多型について複合的な関与を推定して重回帰分析をステップワイズ法により行った。
    6. 発症危リスク群同定のSNP診断マーカーの開発：この検討に基づき、多型検出に基づくDNA診断技術の開発研究を用い、株式会社ビー・エム・エルと共同で、インベーダー法を用いた検出パネルを作製し発症リスク予知診断検査法の構築の研究開発を行い、その際有力なマーカーとなる遺伝子多型の組み合わせについて平成15年に2件の特許出願をおこなった。
    ４−２　研究計画、目的外の成果（経緯、状況、展望等を記入）
    　インフォームドコンセントを得て解析を行ってきたスクリーニングの384検体については、血清コレステロール値の解析が可能であった。約4,000SNPの解析結果のHDLコレステロール値への影響について解析を行うと、従来から日本人高HDLコレステロール者に多いとされている変異が一般集団にも特定頻度で見られ、全体として有意相関を示す感受性多型であることが判明した。この結果は異なる３集団で完全に一致する結果が得られており、このほかにも有力な遺伝子多型が複数同定されたことから、今後も骨密度値と平行して解析を進めていく予定である。
    ４−３　研究成果の展望（学問的・学術的なインパクト、新分野の可能性等の今後の展望を具体的に記入）
    　骨粗鬆症の発症に関与する遺伝的素因について、過去十数年にわたり20個あまりの遺伝子候補が同定されてきたものの、明らかな疾患感受性遺伝子として認識されたものはない。我々が本研究計画で明らかにしてきた相関多型をもつ遺伝子は50種類を超え、分子機能の上から候補性の高いものだけでも20種を超えた。確かな感受性遺伝子として認識されるまでには更なる検証が必要とされるが、特定の遺伝子座に限定することなくゲノムワイドに選ばれた遺伝子多型のなかからスクリーニングを行うことで、これまでには検討されることのなかった多数の候補遺伝子多型を同定できたことの意義は大きい。我々の研究報告は、国内外で多発的に行われている同様の相関解析に明らかに先行しており、この領域における我々の研究成果のインパクトは大きいと考えられる。遺伝子多型に伴う分子機能の変化と、生体における骨代謝調節変化の分子機構が明らかにされるにしたがい、これらは骨粗鬆症の発症高リスク群の予知、遺伝子多型による治療効果予測法の開発等に利用されるとともに、新たな治療薬の標的分子の開発にもつながると考えられる。今後予測される新たな研究分野として複数の遺伝因子を、栄養因子も含めた環境因子とともに体系的に解析する疫学を含めた総合的病因研究が進められるであろう。
    ４−４　本事業の趣旨に鑑み、果たした役割（未来開拓につながるどのような成果が得られたのか、具体的に記入）
    　骨粗鬆症は我が国における診断基準によれば、人口の20分の１を占める600万人が罹患しているとされる、きわめて発症頻度の高い疾患である。急速な高齢化社会を迎える我が国において、本疾患による骨折の危険性増大は深刻な問題であり、有効な解決策が望まれる。21世紀において高齢化は地球規模で進むと考えられ、骨粗鬆症は唯一我が国だけの問題ではなく、その発症機構の解明により実現される発症前診断および新しい有効な治療法の開発は、豊かな国民生活の実現になくてはならないものと考えられる。本研究計画において我々は、骨粗鬆症の有効な予防・治療法を開発するために、その発症メカニズムの一端を担う遺伝的素因を明らかにすることを目指した。実際、過去十数年にわたり提示されてきた候補感受性遺伝子の数を超えた新規の候補感受性遺伝子多型を同定することができ、複数の遺伝子多型が再現性と分子機能の上からも非常に有望であることが判明した。
    　 我々の研究は国内外の研究者による同様の研究を促しており、また、真の感受性遺伝子多型がひとつ確定することで、それ以外の感受性多型の検出感度は高まることから、我々の目指したリスク診断の遺伝子多型マーカーパネルの開発は加速されると思われる。こうした動きは、他の研究者の活性化にもつながり、また関連する薬剤感受性に関与する遺伝子多型マーカーの開発や、新たな標的分子をもつ治療薬の開発につながる結果、我々の研究は本事業の目指す、我が国の医療・経済・社会の発展と我が国の未来の開拓につながる創造性ある研究として推進されたものと確信する。
  5. キーワード
    6. １．骨粗鬆症   ２． 一塩基多型（SNP）   ３．体系的SNP解析
    ４．DNA診断技術 ５．発症リスク予知診断 ６．相関解析
    ７．遺伝疫学 ８．補正骨密度値 ９．連鎖不平衡
  6. 研究成果発表状況

    7. A. 学術雑誌論文（Journal Papers）[査読つきの論文に限ること。]

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ogawa, S., Hosoi, T., Shiraki, M., Orimo, H., Emi, M., Muramatsu, M., Ouchi, Y., Inoue, S. Association of Estrogen Receptor βGene Polymorphism with Bone Mineral Density.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    Biochem. Biophys. Res. Comm. 269 2 537-541 2000

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Tsukamoto, K., Yoshida, H., Watanabe, S., Suzuki, T., Miyao, M., Hosoi, T., Orimo, H., Emi, M. Association of Bone Mineral Density with Polymorphism of the Human Matrix Gla protein locus in elderly women.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    . J. Bone. Mener. Metab 18 1 27-30 2000

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Yokota, T., Nakata, T., Minami, S., Inazawa, J., Emi, M. Genomic organization and chromosomal mapping of ELKS, a gene rearranged in a papillary thyroid carcinoma.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet 45 1 6-11 2000

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Tsukamoto, K., Orimo, H., Hosoi, T., Miyao, M., Ota, N., Nakajima, T., Yoshida, H., Watanabe, S., Suzuki, T., Emi, M. Association of Bone Mineral density with Polymorphism of the Human Calcium-Sensing Receptor Locus.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    Calcif. Tissue Int 66 3 181-183 2000

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ota, N., Hunt, S., Nakajima, T., Suzuki, T., Hosoi, T., Orimo, H., Shirai, Y., Emi, M. Linkage of human tumor necrosis factor-alpha to human osteoporosis by sib-pair analysis.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    Genes, Immunity. 1 4 260-264 2000

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Miyao, M., Hosoi, T., Emi, M., Nakajima, T., Inoue, S., Hoshino, S., Shiraki, M., Orimo, H., Ouchi, Y. Association of bone mineral density with a dinucleotide repeat polymorphism at the calcitonin locus.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet. 45 6 346-350 2000

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ota, N., Nakajima, T., Suzuki, T., Hosoi, T., Orimo, H., Inoue, S., Shirai, Y., Emi, M. A nucleotide variant in the promoter region of the interleukin-6 gene associated with decreased bone-mineral density.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet 46 5 267-272 2001

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Iwasaki, H., Shinohara, Y., Ezura, Y., Kodaira, M., Kajita, M., Nakajima, T., Shiba, T., Emi, M. Thirteen single nucleotide polymorphisms of human osteopontin identified by sequencing of the entire gene in Japanese.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet 46 9 544-546 2001

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Iwasaki, H., Ota, N., Nakajima T., Shinohara, Y., Kodaira M., Kajita, M. , Emi, M. Five novel single-nucleotide polymorphisms of human interferon gamma identified by sequencing the entire gene.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet 46 1 32-34 2001

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Kajita, M., Iwasaki, H., Ota, N., Shinohara, Y., Kodaira, M., Nakajima, T., Emi, M. Novel single nucleotide polymorphisms of the human Colony-stimulating factor 2 (CSF2) identified by sequencing entire gene.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet 46 1 48-49 2001

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Shinohara, Y., Iwasaki, H., Ota, N., Nakajima, T., Kodaira, M., Kajita, M., Shiba, T., Emi, M. Novel single nucleotide polymorphihnsms of human nuclear facor kappa-B 2 gene identified by sequencing the entire gene.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet 46 1 50-52 2001

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Shinohara, Y., Ezura, Y., Iwasaki, H., Nakazawa, I., Ishida, R., Kodaira, M., Kajita, M., Shiba, T., Emi, M. Linkage disequilibrium and haplotype analysis among ten single nucleotide polymorphisms of interleukin 11 identified by sequencing of the gene.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet 46 8 494-497 2001

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ishida, R., Ezura, Y., Iwasaki, H., Nakazawa, I., Kajita, M., Kodaira, M., Ito, H., Emi, M. Linkage disequilibrium and haplotype analysis among novel four single nucleotide polymorphisms in human Leukemia inhibitory factor (LIF) gene.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet. 46 10 557-559 2001

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ogawa, S., Emi, M., Shiraki, M., Hosoi, T., Orimo, H., Ouchi, Y., Inoue, S. Association of amino acid variation (Yrp64Arg) in the beta3-adrenergic Receptor Gene with Bone Mineral Density.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    Geriatr. Gerontol. Int 2   138-142 2002

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Nakazawa, I., Nakajima, T., Ishigami, T., Umemura, S., Emi, M. Linkage disequilibruim and haplotype analysis among eight novel single nucleotide polymorphisms of human Tissue-type plasminogen activator gene.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet 46 7 367-371 2001

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ota, N., Nakajima, T., Ezura, Y., Iwasaki, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Orimo, H., Inoue, S., Ito, H., Emi, M. Association of a single nucleotide variant in the human tumor necrosis factor alpha promoter region with decreased bone mineral density.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    An. Hum. Biol. 29 5 550-558 2002

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Sugiyama, H., Ogawa, S., Emi, M., Shiraki, M., Hosoi, T., Orimo, H., Ouchi, Y., Inoue, S. Ethnic difference in contribution of alleles of the Interleukin-1 Receptor Antagonist (IL1RA) gene to predisposition to osteoporosis.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    Geriatr. Gerontol. Int 2   87-90 2002

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Shinohara, Y., Ezura, Y., Iwasaki, H., Nakazawa, I., Ishida, R., Nakajima, T., Kodaira, M., Kajita, M., Shiba, T., Emi, M. Three TNFα single nucleotide polymorphisms in the Japanese population.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    An. Hum. Biol. 29 5 579-583 2002

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Iwasaki, H., Ezura, Y., Ishida, R., Kodaira, M., Kajita, M., Knight, J., Daniel, S., Shi, M., Emi, M. Accuracy of Genotyping for Single Nucleotide Polymorphism Typing Method Involving hybridization of Short Allele-Specific Oligonucleotides.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    DNA Res. 9 2 59-62 2002

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Shimizu, M., Kosaka, N., Shimada, T., Nagahata, T., Iwasaki, H., Nagai, H., Shiba, T., Emi, M. Universal Fluorescent Labeling (UFL) Method for Automated Microsatellite Analysis.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    DNA Res. 9 5 173-178 2002

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Iwasaki, H., Emi, M., Ezura, Y., Ishida, R., Kajita, M., Kodaira, M., Yoshida, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, S., Shiraki, M., Swensen, J., Orimo, H. Association of a Trp16Ser variation in the Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) Signal Peptide with Bone Mineral Density, revealed by SNP-dependent PCR (Sd-PCR)Typing.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    Bone 32 2 185-190 2003

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ishida, R., Emi, M., Ezura, Y., Iwasaki, H., Yoshida, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, S., Shiraki, M., Ito, H., Orimo, H. Association of a haplotype (196Phe/532Ser) of variations in the Interleukin-1-Receptor-Associated Kinase (IRAK1) Gene with Low Radial Bone Mineral Density in Two Independent Poulations.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Bone. Miner. Res 18 3 419-423 2003

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Kajita, M., Ezura, Y., Iwasaki, H., Ishida, R., Yoshida, H., Kodaira, M., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, I., Shiraki, M., Orimo, H., Emi, M. Association of -381T/C Promoter Variation of Brain Natriuretic Peptide Gene with Low Bone Mineral Density and Rapid Postmenopausal Bone Loss.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet. 48 2 77-81 2003

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Omasu, F., Emi, M., Ezura, Y., Kajita, M., Ishida, R., Kodaira, M., Yoshida, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, S., Shiraki, M., Orimo, H. Association of Genetic Variation of a Gene Encoding a PDZ-LIM Domain Protein, RIL Localized in 5q31.1 with low Bone Mineral Density in Adult Japanese Women.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet 48 7 342-345 2003

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ishida, R., Ezura, Y., Emi, M., Kajita, M., Yoshida, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, S., Shiraki, M., Ito, H., Orimo, H. Association of a promoter haplotype (-1542G/-525C) in the Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Factor-Interacting Protein (I-TRAF) Gene with Low Bone Mineral Density in Japanese Postmenopausal Women.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    Bone 33 2 237-241 2003

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Urano, T., Shiraki, M., Ezura, Y., Fujita, Y., Sekine, E., Hoshino, S., Hosoi, T., Orimo, H., Emi, M., Ouchi, Y. Association of a Single Nucleotide Polymorphism in Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 5 Gene with Bone Mineral Density.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Bone. Miner. Metab 22 4 341-345 2004

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ezura, Y., Kajita, K., Ishida, R., Yoshida, S., Yoshida, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, S., Shiraki, M., Orimo, H., Emi, M. Association of Multiple Nucleotide Variations in The Pituitary Glutaminyl Cyclase Gene (QPCT) with Low Radial-Bone Mineral Density in Adult Women.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Bone. Miner. Res 19 8 1296-1301 2004

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Sudo, Y., Ishida, R., Kajita, M., Ezura, Y., Yoshida, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, S., Shiraki, M., Orimo, H., Ito, H., Emi, M. Association of a Single Nucleotide Polymorphism in The Promoter Region of Leukemia Inhibitory Factor Receptor Gene (LIFR) with Low Bone Mineral Density of Adult Women.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    Geriatr. Gerontol Int 4   245-249 2004

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Nakajima, T., Wooding, S., Sakagami, T., Emi, M., Tokunaga, K., Tamiya, G., Ishigami, T., Umemura, S., Munkhbat, B., Jin, F., Guan-jun, J., Hayasaka, I., Ishida, T., Saito, N., Pavelka, K., Lalouel, JM., Jorde, LB., Inoue, I. Natural selection and population history in the human angiotensinogen gene (AGT): 736 AGT sequences in worldwide chromosomes. Am.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet 74 5 898-916 2004

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Sudo, Y., Ezura, Y., Kajita, M., Yoshida, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, S.,Shiraki, H., Ito, H., Emi, M. Association of Single Nucleotide Polymorphisms in The Promoter Region of the Pro-opiomelanocortin Gene (POMC) with Low Bone Mineral Density in Adult Women.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    J. Hum. Genet 50   In press 2005

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ezura, Y., Urano, T., Nakajima, T., Sudo, Y., Kajita, M., Yoshida, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, S., Shiraki, M., Emi, M. A Single Nucleotide Variation (A1330V) in The Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein 5 Gene (LRP5) Associate with Radial Bone Mineral Density of Adult Women.
    学術雑誌名 巻 号 初めの頁-終わりの頁 発行年（西暦）
    Bone.     In press 2005

    B.国際会議発表論文（International Conferences）[査読つきの論文に限ること。]

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Iwasaki, H., Ishida, R., Otsuka, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, S., Shiraki, M., Ezura, Y., Emi, M. Genome-wide epidemiological Approaches for Osteoporosis Susceptible Genes in Japanese Population.
    会議名 開催場所 論文番号 初めの頁-終わりの頁 発表年（西暦）
    ASBMR 23rd Annual Meeting Arizona, USA SU168 S353 2001

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ishida, R., Ezura, Y., Yoshida, H., Iwasaki, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, S., Shiraki, M., Orimo, H., Ito, H., Emi, M. A Single Nucleotide Polymorphism of Interleukin-1-receptor-associated kinase Associate with Bone Mineral Densities of Adult Women.
    会議名 開催場所 論文番号 初めの頁-終わりの頁 発表年（西暦）
    ASBMR San Antonio, USA SU140 S324 2002

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ishida, R., Sudo, Y., Ezura, Y., Yoshida, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, S., Shiraki, M., Orimo, H., Ito, H., Emi, M. Association of Molecular Variants, Haplotypes, and Linkage Disequilibrium within the Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Factor-Interacting Protein (I-TRAF) Gene with Adult Bone Mineral Density.
    会議名 開催場所 論文番号 初めの頁-終わりの頁 発表年（西暦）
    ASBMR 25th Annual Meetin Minneapolis, USA SU122 S210 2003

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Ezura, Y., Urano, T., Nakajima, T., Sudo, Y., Yoshida, H., Suzuki, T., Hosoi, T., Inoue, S., Shiraki, M., Emi, M. Association of Single Nucleotide Polymorphisms in The Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein 5 Gene (LRP5) with Bone Mineral Density of Adult Women.
    会議名 開催場所 論文番号 初めの頁-終わりの頁 発表年（西暦）
    ASBMR Seattle, USA SU173 S247 2004

    全著者名 論文名（招待論文にはInvitedを明記）
    Sudo, Y., Ezura, Y., Yoshida, H., Hosoi, T., Inoue, S., Shiraki, M., Orimo, H., Ito, H., Emi, M. Association of Single Nucleotide Polymorphisms in The Promoter Region of Pro-opiomelanocortin Gene (POMC) with Low Mineral Density of Adult Women.
    会議名 開催場所 論文番号 初めの頁-終わりの頁 発表年（西暦）
    ASBMR Seattle, USA M162 S382 2004

    C.著書（Books）

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    D.特許等取得状況 [当該研究プロジェクトの研究成果から生じた特許等（発明者から当該所属研究機関に承継した特許等に限ること。出願中のものは除くこと。）]

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