平成16年度日本学術振興会未来開拓学術研究推進事業
研究成果報告書概要


研究推進分野名   ゲノム研究
研究プロジェクト名 体系的ゲノム解析にもとづく病因遺伝子の解析とオーダーメイド医療への応用
(英文名) Systematic Expression Profile Analysis and its Application to Personalized Medicine
研究期間 平成12年度 〜 平成16年度

プロジェクトリーダー 研究経費 総額 2,182,000千円
氏名・所属研究機関
所属部局・職名
中村 祐輔・東京大学
医科学研究所・教授
内訳 平成12年度    346,000千円
平成13年度    346,000千円
平成14年度    377,000千円
平成15年度    577,000千円
平成16年度    536,000千円
  1. 研究組織(コアメンバー及び研究協力者)
  2. 氏名 所属機関・部局・職 研究プロジェクトでの役割分担
    宮野 悟 東京大学・医科学研究所・教授 遺伝子ネットワークの情報解析 (平成15年4月1日から)
    古川 洋一 東京大学・医科学研究所・教授 大腸がん・胃がん・肝臓がん関連遺伝子の解析
    片桐 豊雅 東京大学・医科学研究所・助教授 乳がん・腎がん関連遺伝子の解析 (平成15年4月1日から)
    醍醐 弥太郎 東京大学・医科学研究所・助手 薬剤応答性関連遺伝子・肺がん関連遺伝子の解析(平成15年4月1日から)
    井元 清哉 東京大学・医科学研究所・助手 遺伝子発現データの統計解析研究 (平成15年4月1日から)
    中川 英刀 東京大学・医科学研究所・助手 膵がん・前立腺がん関連遺伝子の解析 (平成16年4月1日から)
  3. 研究計画の概要(簡潔に記入)
  4.  病変部における遺伝子発現情報についてはさらに検体数を増やし、ひき続き解析を続ける。また、医学的に重要と考えられる候補遺伝子については体系的にその機能解析を行う。がんに関しては遺伝子導入、アンチセンスDNAやRNAiによる遺伝子発現抑制、抗体を利用して抗がん剤開発につなげるための生物学的機能解析を進めていく。分子標的治療薬にくわえ、がんの抗体治療薬・がんワクチンの作成を目指す。また、これらを利用した新規腫瘍マーカーの開発も進めていく。遺伝子多型に関しては、ゲノム全体をカバーする十数万カ所のSNPタイピングをさらに継続する。解析アレル頻度を情報処理して、患者集団とコントロール集団を比較検討し、有意水準p<0.01のSNPについては、そのSNPとの関連が真の連鎖か、あるいは、擬陽性かを判定するために、収集した全患者サンプルについてのアレルタイピングを行う。また、それと平行して、そのSNP近傍に位置する別のSNPについてもタイピングを行い、真の連鎖かどうかを検証する。強い連鎖不平衡を示し、連鎖の有意性の確認されたものについては、その周辺に責任遺伝子が位置すると推測されるので、SNP近傍の遺伝子を探索し、疾患発症に関連する遺伝子の特定を行う。さらに、遺伝子機能(遺伝子産物の質や量)に直接影響を及ぼすと考えられるSNP(プロモーター領域・エンハンサー領域・アミノ酸を変化させるSNPなど)については、遺伝子の機能解析やSNPの影響の生物学的・医学的解析もあわせて行う。
  5. 研究目的(研究プロジェクトが当初目指した開発、立証、解析、確立等の目的を箇条書きで簡潔に記入)
  6.  生活習慣病などを含めた多くの成人疾患は、食事・生活環境・ストレスなどさまざまな外的要因や内的要因によって、正常な生活の維持に必要な遺伝子の働きにアンバランスをきたしたために生じたものであると理解することができる。ゲノム研究は非常に急速に進み、ヒトゲノムに記された30億の遺伝暗号の全解明もほぼ終了した。しかしながら、その機能単位である3−4万種類の遺伝子については、それらの遺伝子がどのような機能を持った蛋白をコードしているのかはもちろん、どの細胞で、どの時期に、どのレベルで発現しているかといった情報は依然として限られている。また、ヒトにおいて数百万から1千万ヵ所程度に認められる遺伝暗号の違いのうち、遺伝子産物の機能や量に影響を与えるものは、易罹患性や薬剤の応答性などに関連することが示唆されている。
     したがって、ゲノム上の数万種類に及ぶ遺伝子に関して、いつ、どこで、どれだけの遺伝子が発現しているか、あるいは、遺伝暗号の差が表現型とどう関連するかを体系的に検索し、遺伝子の働きを調節している機序を明らかにすることができる。また、どのような遺伝子の働きのアンバランスが疾患の発症につながっているのかが明らかとなり、科学的かつ詳細な疾患発症機序の解明に寄与することは確実である。これらの成果は、画期的な薬剤開発や新規の診断法の開発などに繋がり、社会的に大きな貢献をするものと期待される。また、薬剤に対する反応性や副作用の違いと遺伝的要因を明らかにするためのモデルケースとして、免疫抑制剤によって引き起こされる腎障害・膵障害と、薬剤の代謝や修飾・輸送・薬剤レセプターに関与する遺伝子群の遺伝子多型を明らかにし、薬剤の副作用を最小限にはかるオーダーメイド医療の確立を目指す。 具体的な研究計画・目標は以下に箇条書きに述べる。
    1. ヒトの正常な細胞や組織における遺伝子発現量の体系的解析
    2. 病的状態での細胞や組織における遺伝子発現量の体系的解析
    3. 疾患群と非疾患群とのゲノムワイドのSNP解析
    4. 薬剤の副作用に関連するSNPのゲノムワイド解析
    5. 病気の発症の原因となる遺伝子群(一つではなく複数の)の解明
  7. 研究成果の概要
  8. 4−1 研究計画、目的に対する成果(なお、研究目的が達成できなかったテーマについては、その理由及び今後の展開を記入)
    1. われわれの研究室で準備した32,000種類のcDNAクローンをマイクロアレー化し、これらを利用して体系的発現情報解析を行うとともに、医学的に重要と判断された遺伝子については、それらの機能解析を行った。
      (ア)正常型p53によって転写活性化される遺伝子の同定とそれらの機能解析
      1. p53CSV1(p53−inducible cell−survival factor):p53CSVはDNA損傷時の細胞死を抑制する働きのある分子である。この蛋白はHSP70を介してアポトーシス誘導分子であるApaf−1と結合し、アポトーシスを抑制する。
      2. STAG1:アポトーシス関連遺伝子であり、p53依存的にその発現が誘導される。この遺伝子単独の導入によってがん細胞にアポトーシスが誘導される。
      (イ)抗がん剤開発のための標的遺伝子の検索
      1. RNF43(Ring Finger Protein 43):Autocrine的に作用する分泌型がん遺伝子産物。Notchをレセプターとして細胞増殖シグナルを細胞内に送る。大腸がんの85%において高レベルの発現を認め、正常組織における発現はきわめて低く、がん特異的抗原と考えられる。このタンパクのアミノ酸配列情報をもとにHLA−A02, HLA−A24拘束性のがんワクチンを開発し、医科学研究所付属病院にて臨床研究を行っている。
      2. FZD10:滑膜肉腫に特異的に発現する腫瘍特異的抗原として同定。正常な組織では胎盤においてのみ発現している。細胞膜に発現し、このタンパクに対する抗体がADCC(antibody−dependent cellular cytotoxicity)活性を誘導することを滑膜肉腫細胞株およびマウスモデルにおいて確認した。現在、ヒト化抗体の作成を試みている。
      3. 腎臓がん特異的タンパクX(名前は特許の関係上、控えます):腎臓がんおよび胎児の腎臓においてのみ特異的に発現しているがん胎児抗原。分泌タンパクであり、Autocrine的に作用して細胞増殖を刺激している。このタンパクに対する抗体を、2種類のヒト腎がん由来のがん細胞株培養液に加えたところ、アポトーシスを引き起こしたことから、現在、全く治療法のない進行性腎がんの有力な治療薬開発につながるものと考えている。
      4. DDEFL1(development and differentiation enhancing factor−like 1): Centaurinfamiri−ファミリーに属する蛋白で、ArfGAPドメインと2つのアンキリンリピートを有する。また、肝臓がん細胞において、この遺伝子の発現を抑制すると、細胞の増殖を抑え、遺伝子の過剰発現は増殖をさらに早めたことから、肝臓がん細胞の増殖には不可欠であると推測された。
      5. LEMD1(LEM domain containing1):大腸がん細胞において高発現している典型的Cancer−Testis抗原。 非常に複雑なスプライスの様式をとり、少なくとも6つの転写産物があるが、大腸がんではそのうちの一つだけが発現されている。発現様式から考え、がんワクチン開発のためのよいターゲットになりうるものと考えている。
      6. SMYD3(SET and MYND domain containing 3):大腸がんや肝臓がんなどでがん特異的に高発現している遺伝子。この遺伝子の発現を抑えるsiRNAを導入するとがん細胞の増殖抑制が示された。また、NIH3T3細胞にこの遺伝子を導入すると細胞が悪性に形質転換された。 SMYD3はRNA ヘリカーゼ、RNAポリメラーゼⅡなどと複合体を形成し、その下流遺伝子(増殖や細胞周期調節などに関わる遺伝子)を活性化する。この蛋白に含まれるSETはメチル基転移酵素活性を持ち、ヒストンの4番目リジンをメチル化する。また、この酵素活性にはHSP90A の存在が不可欠である。SMYD3は正常組織では骨格筋細胞で低レベルの発現を認めるものの、それ以外の組織ではほとんど発現していないことから、酵素活性を特異的に阻害出来る化合物は、抗がん剤として利用できる可能性が高いと考えられ、現在、製薬企業と提携して阻害剤のスクリーニングを行っている。
      7. CLUAP1(Clusterin Associated Protein 1):大腸がんや肝臓がんなどでがん特異的に高発現している。この蛋白はS期後半からG2/M期にかけて発現が上昇し、G0/G1期には低下する。
      8. WDRPUH(WD40 repeat protein up−regulated in HCC):肝臓がんの大半で高レベルに発現している遺伝子。正常組織で発現しているのは睾丸だけであることから、がんワクチン開発のよいターゲットになりうると考えている。この蛋白はHSP70やBRCA2に結合して、増殖を正に制御しているものと推測された。また、この遺伝子の発現抑制は細胞の増殖を抑えることから、肝臓がん細胞の増殖には不可欠であると推測された。
      9. NALP7(NACHT, leucine rich repeat and PYD containing 7):睾丸のセミノーマにおいて高レベルで発現している遺伝子。この遺伝子の発現を抑えるsiRNAを導入すると、セミノーマ細胞の増殖抑制が観察された。また、腫瘍細胞特異的に発現されているので、がんワクチンを開発するためのシーズとしても適している。
      10. NOL8(Nucleolar Protein 8):胃のスキルスがんにおいて高発現している遺伝子。正常組織では骨格筋細胞においてのみ低レベルで発現している。NOL8蛋白は核小体にリン酸化を受けた形で存在する。この発現を抑えるとがん細胞はアポトーシスを起こすことから、抗がん剤開発のための標的分子になりうるものと考えている。
      11. ADAM8(a disintegrin and metalloproteinase domain−8):肺非小細胞がんならびに肺がん細胞株で特異的に発現が認められる遺伝子。分泌蛋白であり、血液中に分泌されると推測されたため、ELISA の系を構築して血清中のADAM8量を測定した。その結果、63%の肺がん患者において血清ADAM8値は陽性と判定された。これは同時に測定したCEAの陽性率57%に匹敵、あるいは上回る数値であり、高感度な肺がんマーカーとなりうることが示唆された。肺がん患者のうち、ADAM8あるいはCEAのいずれかが陽性値であった患者は80%であり、また、健常者における擬陰性率はわずかに11%であることから、ADAM8が腫瘍マーカーとして臨床的に意義があると考えている。
      12. RAB6KIFL:膵臓がんで特異的に発現が上昇している遺伝子。RAB6KIFL はkinesin ファミリーに属し、細胞内においてdiscs large homolog 5 (DLG5) などの種々の物質の輸送に関与する。RAB6KIFLおよび DLG5のいずれの発現を抑制しても膵臓がん細胞は増殖抑制を受けることから、これらの遺伝子産物は膵臓がん細胞の生存に不可欠であると考えている。
      13. P−cadherin/CDH3:細胞の運動や接着に重要なカドヘリンファミリーに属する。P−cadherin を発現していない細胞にP−cadherin を強制発現させると細胞の運動能が高まり、発現株においてその発現を抑えると運動能が低下することから、このカドヘリンはがん細胞の浸潤に重要な役割を果たしているものと考えた。P−cadherin が高レベルで発現していると、カテニンの蓄積が起こり、Rho GTPases・Rac1・Cdc42が活性化されると共に、カドヘリンスイッチが生じる。
      14. PCOTH (Prostate Collagen Triple Helix):前立腺がんおよびその前駆細胞PINs (prostatic intraepithelial neoplasia)において発現上昇している100アミノ酸の蛋白をコードする遺伝子。この遺伝子の発現上昇は、癌遺伝子産物TAF−Ib/SETのリン酸化レベルを増強させる。前立腺がん細胞において、siRNAによるTAF−Ib発現抑制は細胞増殖抑制を引き起こす。このことから、前立腺がんの発生において、PCOTH−TAF−Ibのシグナル経路が重要な役割を果たしていることが示唆された。
      (ウ)肺がん・膀胱がん抗がん剤感受性予測法および子宮頸がんに対する放射線感受性予測法
      1. 肺がん(イレッサ)  肺がんに対する分子標的治療薬イレッサに関して感受性に関係する可能性のある12種類の遺伝子を選別し、スコア化した。症例数が少ないので断定的なことは言えないが、点数と腫瘍に対するイレッサの効果には関連があるものと考えている。
      2. 膀胱がん(M—VAC療法)  膀胱がんに対する術前化学療法は、有効な場合には膀胱の温存が可能となり、患者のQOLを高めることにつながる一方、無効な場合にはがんが進行し、さらに副作用で全身状態を悪化させる事態を招く。そこで、術前M—VAC療法(メソトレキセート、ビンブラスチン、アドリアマイシン、シスプラチン)を受けた患者さんの協力を得て、がん細胞における発現情報を解析し、これらの情報をもとにして薬剤の効果に関連する遺伝子群の抽出に成功した。また、この中から14遺伝子を選別して治療効果予測法を構築した。さらに、追加症例を利用して本予測法の評価を行ったところ、比較的高精度に治療効果を予測できることが明らかとなった。
      (エ)間様系幹細胞の骨細胞への分化過程に関与する遺伝子群の解析
        EMILIN−5 (Elastin Microfibril Interface Located proteIN−5)が、胎生 13.5日において長管骨の末端部において特異的に発現していることが明らかとなり、骨形成に極めて重要であることが裏付けされた。

    2. ゲノムワイドのSNPを利用したアソシエーション解析
      (ア)IgA腎症
      第11染色体q13.2−q13.4に位置する免疫グロブリンm結合蛋白2(IGHMBP2)と強い相関を見出し(c2=17.1, p=0.00003; オッズ比=1.85(95%CI;1.39−2.50)。相関を示したSNP(G34448A)はグルタミンをリジンに置換し、遺伝子型Aを有する患者は血清中のIgA値が有意に高いことが明らかとなった。IGHMBP2は免疫グロブリンのクラススイッチに関与することから、このアミノ酸置換によって変化した蛋白がIgA腎症のリスクを高めることに寄与していることが示唆された。
      (イ)クローン病
       2004年にはPeltekovaらが、第5染色体に位置するSLC22A4とSLC22A5遺伝子がクローン病の発症リスク要因であることを報告した。これらの遺伝子はともにorganic cationトランスポーターをコードし、SLC22A4遺伝子第9エクソンのC1672Tの変化、ならびに、SLC22A5遺伝子のプロモーターG−207Cがともに機能変化を引き起こすSNPと述べられていた。さらに、第10染色体のDLG5 遺伝子(蛋白の高次構造の維持に関与する)の第3エクソンG113A がクローン病のリスク要因としてStollら(2004)によって報告された。これらについても検討したが、論文中に有意であると紹介されていた3種類のSNPのいずれも、日本人集団においては遺伝子多型そのものが見出されず、これらの遺伝子変化が日本人クローン病のリスク要因である可能性は否定された。しかしながら、JSNPデータベースに登録されていたこれらの遺伝子のほかのSNPを検討したところ、SLC22A4遺伝子ではp値0.028、DLG5遺伝子ではp値0.023と弱い相関を示したことから、これらの遺伝子がクローン病発症に関与する可能性が完全に否定されたわけではない。欧米人と日本人とのクローン病素因に対する遺伝的な多様性が確実なこと、また、わが国がいち早く日本人SNPデータベースを構築した利点と高速のSNPタイピングシステムを作り上げた強みを生かすため、われわれはクローン病発症リスクに関与する遺伝的要因をゲノムワイドの遺伝子SNPスクリーニングを通して明らかにすることを試みた。まず、94症例のクローン病患者DNAを利用して約9万ヶ所のSNP を解析したところ72,738 SNPに関して信頼できるデータが得られた。これらをJSNPデータベースのデータと比較した結果、2,219 SNPにおいてp値が0.01以下の値でクローン病の発症リスクと相関している可能性が示唆された。理論的に予測される約700SNPより多くなったのは、劣性モデル・優性モデルなど複数の可能性で評価したためと考えられる。この2,219SNPについてはさらに症例数を増やして解析を行った。計484症例の解析を行った結果、14ヶ所のSNP において0.00001未満の有意差を示す強い相関が認められた。このうち10−10レベルの非常に強い相関が認められた3遺伝子TNFSF15LOC402376TNFSF8SNPを含む染色体9q33領域に関しては、さらに280kb (GenBank No. AL160275、AL39024、AL133412)にわたってSNP をスクリーニングし、それらについてのタイピングも施行した。この領域の143SNPを調べたところ、TNFSF15遺伝子に存在するSNP(tnfsf15_28) (イントロン3の618C®T) がp値1.71X10−14 と非常に強い相関を示した。このSNPの有無によるodds ratioは2.17 (95%CI, 1.78−2.66)であった。またこの遺伝子に含まれる11 SNPについてもp値が10−10 未満の相関を示した。これらのSNPとクローン病に関してはオックスフォード大学のグループによっても確認されていること、さらに、最も強い相関を示したSNPが遺伝子の転写に関与することも明らかになっており、本遺伝子がクローン病関連遺伝子であることは確実であると考えている。
    4−2 研究計画、目的外の成果(経緯、状況、展望等を記入)
     特になし
    4−3 研究成果の展望(学問的・学術的なインパクト、新分野の可能性等の今後の展望を具体的に記入)
     がんに関してはマイクロアレーデータを利用して選択した治療薬・診断マーカー開発のための候補遺伝子の機能解析が進んだことにより、薬剤のスクリーニングの対象となる分子の同定が急速に進んだ。また、これまで全くなかった腎臓がんスクリーニングへ応用可能なマーカーも同定された。がん特異的に発現している蛋白に対する抗体作成が進んだ結果、ADCCを誘導することのできるモノクローナル抗体も数種類得ており、ヒト化抗体の作成・前臨床試験へと展開していく基盤ができた。また、複数の癌腫に対する抗がん剤と発現情報の比較検討によって、抗がん剤感受性予測が発現情報を利用することによってできることがほぼ確実になったと考えている。SNPを利用したIgA腎症やクローン病の発症遺伝的要因の解明もすすみ、病気のコントロールや治療薬の開発に繋がるものと期待している。
    4−4 本事業の趣旨に鑑み、果たした役割(未来開拓につながるどのような成果が得られたのか、具体的に記入)
     本事業は大学の研究によって得られたシーズを産業に生かすことを趣旨として開始された。われわれの得たシーズが知的財産となり、それをもとに設立されたバイオベンチャー(オンコセラピー・サイエンス社)を通して多くの製薬企業との連携が進んでおり、日本発の新しい薬剤の開発に向けて研究が推進されている。これらの動きは世界的にも注目を浴びている。われわれの成果は産学連携を進める大きな起爆剤の一因となったことから、非常に大きな役割を果たしたものと自負している。
  9. キーワード
  10. 1.cDNAマイクロアレー    2.がん特異的抗原   3.  分子標的       
    4.がんワクチン      5.抗体薬 6.  腫瘍マーカー     
    7.S N P 8.クローン病 9.  IgA腎症
  11. 研究成果発表状況
  12. A.学術雑誌論文(Journal Papers)[査読つきの論文に限ること。]

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    H. Okabe, Y. Furukawa, T. Kato, S. Hasegawa, Y. Yamaoka, and Y. Nakamura Isolation of development and differentiation enhancing factor-like 1 (DDEFL1) as a drug target for hepatocellular carcinomas.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    International Journal of Oncology 24   43-48 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    Y. Anazawa, H. Arakawa,H. Nakagawa, and Y. Nakamura Identification of STAG1 as a key mediator of a p53-dependent apoptotic pathway.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Oncogene 231   7621-7627 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    K. Yoshida, M. Monden, Y. Nakamura and H. Arakawa Adenovirus-mediated p53AIP1 gene transfer as a new strategy for treatment of p53-resistant tumors.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Cancer Science 95   91-97 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    M. Li, Y.-M. Lin, S. Hasegawa, T. Shimokawa, K. Murata, M. Kameyama, O. Ishikawa, T. Katagiri, T. Tsunoda, Y. Nakamura and Y. Furukawa Genes associated with liver metastasis of colon cancer, identified by genome-wide cDNA microarray.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    International Journal of Oncology 24   305-312 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    S. Nagayama, M. Ⅲzumi, T. Katagiri, J. Toguchida and Y. Nakamura Identification of PDZK4, a novel human gene with PDZ domains, that is up-regulated in synovial sarcomas.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Oncogene 23   5551-5557 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    K. Ochi, Y. Daigo, T. Katagiri, S. Nagayama, T. Tsunoda, A. Myoui, N. Naka, N. Araki, I. Kudawara, M. Ieguchi, Y. Toyama, J. Toguchida, H. Yoshikawa and Y. Nakamura Prediction of response to neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma by gene-expression profiles.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    International Journal of Oncology 24   647-655 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    Y. Nakamura Isolation of p53-target genes and their functional analysis (Review).
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Cancer Science 95  

    7-11

    2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    M. Doi, A. Nagano, and Y. Nakamura Molecular Cloning and Characterization of a Novel Gene, EMILIN-5, and Its Possible Involvement in Skeletal Development.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Biochem. Biophy. Research Comm 313   888-893 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    K. Yoon, Y. Nakamura and H. Arakawa Identification of ALDH4 as a p53-inducible gene and its protective role in cellular stresses.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Journal of Human Genetics 49   134-140 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    T. Nakamura, Y. Furukawa, T. Tsunoda, H. Ohigashi, K. Murata, O. Ishikawa, K. Ohgaki, N. Kashimura, M. Miyamoto, S. Hirano, S. Kondo, H. Katoh, and Y. Nakamura, and T. Katagiri Genome-wide cDNA microarray analysis of gene-expression profiles in pancreatic cancers Using populations of tumor cells and normal ductal epithelial cells selected for purity by laser microdissection.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Oncogene 23   2385-2400 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    Y. Harima, A. Togashi, K. Horikoshi, M. Imamura, M. Sougawa, S. Sawada, T. Tsunoda, Y. Nakamura, and T. Katagiri Prediction of outcome of advanced cervical cancers to thermoradiotherapy according to expression profiles of 35 genes selected by cDNA microarray analysis.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Int. J. of Radiation Oncology, Biology, Physics 60   237-248 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    D. Yuki, Y.-M. Lin, Y. Fujii, Y. Nakamura, and Y. Furukawa Isolation of LEMD1 (LEM domain containing 1), a novel testis-specific gene expressed in colorectal cancer.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Oncology Report 12   275-280 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    N. Jinawath, Y. Furukawa, and Y. Nakamura Identification of NOL8,a nucleolar protein containing an RNA recognition motif (RRM),which was overexpressed in diffuse-type gastric cancer.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Cancer Science 95   430-435 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    N. Kamatani, A. Sekine, T. Kitamoto, A. Iida, S. Saito, A. Kogame, E. Inoue, M. Kawamoto, M. Harigai, and Y. Nakamura Large-scale single-nucleotide polymorphism (SNP) and haplotype analyses, using dense SNP maps, of 199 drug-related genes in 752 subjects: The analysis of the association between uncommon SNPs within haplotype blocks and the haplotypes constructed with haplotype-tagging SNPs.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Am. J. Human Genetics 75   190-203 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    N.Jinawath,Y.Furukawa,S.Hasegawa, M.Li,T.Tsunoda,S.Satoh,T.Yamaguchi H.Imamura, M. Inoue, H. Shiozaki, and Y. Nakamura Comparison of gene-expression profiles between diffuse and intestinal-type gastric cancers using a genome-wide cDNA microarray
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Oncogene 23  

    6830-6844

    2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    T. Tsunoda, G. M. Lathrop, A. Sekine, R. Yamada, A. Takahashi, Y. Ohnishi, T. Tanaka and Y. Nakamura Variation of gene-based SNPs and linkage disequilibrium patterns in the human genome.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Human Molecular Genetics 13   1623-1632 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    R. Hamamoto,Y. Furukawa, M. Morita, Y. Iimura, F. P. Silva, M. Li, R. Yagyu and Y. Nakamura SMYD3 encodes a histone methyltransferase involved in the proliferation of cancer cells.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Nature Cell Biology 6   731-740 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    S. Ashida, T. Katagiri, H. Nakagawa, M. Furihata, T. Tsunoda, R. Takata, K. Kasahara, T. Miki, T. Fujioka, T. Shuin, and Y. Nakamura Molecular Features of the Transition from Prostatic Intraepithelial Neoplasia (PIN) to Prostate Cancer: Genome-wide gene-expression profiles of prostate cancers and PINs.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Cancer Research 64   5963-5972 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    T. Nishidate, T. Katagiri, M.-L Lin, Y. Mano, Y. Miki, F. Kasumi, M. Yoshimoto, T. Tsunoda, K. Hirata, and Y. Nakamura Genome-wide gene expression profiles of breast-cancer cells purified with laser microbeam microdissection: Identification of genes associated with progression and metastasis.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    International Journal of Oncology 25   797-819 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    M. Unoki, T. Nishidate, and Y. Nakamura ICBP90, an E2F-1 target, recruits HDAC1 and binds to methyl-CpG through its SRA domain.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Oncogene 23   7601-7610 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    P.-C. Cha, R. Yamada, A. Sekine, Y. Nakamura, C.-L. Koha Inference from the relationships between linkage disequilibrium and allele frequency distributions of 240 candidate SNPs in 109 drug-related genes in 4 Asian populations.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Journal of Human Genetics 49   558-572 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    M. Takahashi, Y.-M. Lin, Y. Nakamura, and Y. Furukawa Isolation and characterization of a novel gene CLUAP1 whose expression is frequently up-regulated in colon cancer.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Oncogene 23   9289-9294 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    Y. Yoshitake, T. Nakatsura, M. Monji, S. Senju, H. Matsuyoshi, H. Tsukamoto, S. Hosaka, H. Komori, D.Fukuma, Y. Ikuta, T. Katagiri, Y. Furukawa, H. Ito, M. Shinohra, Y. Nakamura, and Y. Nishimura Proliferation potential-related protein, an ideal esophageal cancer antigen for immnotherapy, identified using Complementary DNA microarray analysis.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Clinical Cancer Research 10   6437-6448 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    R. Yagyu, Y. Furukawa, Y.-M. Lin, T. Shimokawa, T. Yamamura, and Y. Nakamura A novel oncoprptein RNF43 functions as an autocrine manner in colorectal cancer.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    International Journal of Oncology 25   1343-1348 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    N. Ishikawa, Y. Daigo, W. Yasui, K. Inai, H. Nishimura, E. Tsuchiya, N. Kohno, and Y. Nakamura ADAM8 as a novel serological and histochemical marker for lung cancer.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Clinical Cancer Research

    10

      8363-8370 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    K. Okada, E. Hirota, Y. Mizutani, T. Fujioka, T. Shuin, T. Miki, Y. Nakamura and T. Katagiri Oncogenic role of NALP7 in testicular seminomas.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Cancer Science

    95

      949-954 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    K. Yamazaki, M. Takazoe, T. Tanaka, T. Ichimori, S. Saito, A. Iida, Y. Onouchi, A. Hata and Y. Nakamura Association analysis of SLC22A4, SLC22A5 and DLG5 in Japanese patients with Crohn disease.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Journal of Human Genetics 49   664-668 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    T. Minaguchi, H. Yoshikawa, S. Nakagawa, T. Yasugi, T. Yano, H. Iwase, K. Mizutani, K. Shiromizu, K. Ohmi , Y. Watanabe, K. Noda, M. Nishiu, Y. Nakamura, and Y. Taketani Association of PTEN mutation with HPV-negative adenocarcinoma of the uterine cervix.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Canacer Letters 210   57-62 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    T.Nakatsura, H. Komori, T. Kudo, Y. Yoshitake, S. Senju, T. Katagiri, Y. Furukawa, M. Ogawa, Y.Nakamura and Y.Nishimura Mouse homologue of a novel human oncofetal antigen, Glypican-3, evokes T cell-mediated tumor rejection without autoimmune reactions in mice.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Clinical Cancer Research 10   8630-8640 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    N. Uchida, T. Tsunoda, S. Wada, Y. Furukawa, Y. Nakamura, H. Tahara Ring finger protein (RNF) 43 as a new target for cancer immunotherapy.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Clinical Cancer Research 10   8577-8586 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    S. Kakiuchi, Y. Daigo, N. Ishikawa, C. Furukawa, T. Tsunoda, S. Yano, K. Nakagawa, T. Tsuruo, N. Kohno, M. Fukuoka, S. Sone, and Y. Nakamura Prediction of sensitivity of advanced non-small cell lung cancers to gefitinib.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)

    Human Molecular Genetics

    13   3029-3043 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    Y. Onouchi, S. Onoue, M. Tamari, K. Wakui, Y. Fukushima, M. Yashiro, Y. Nakamura, H. Yanagawa, F. Kishi, K. Ouchi, M. Terai, K. Hamamoto, F. Kudo, H. Aotsuka, Y. Sato, A. Nariai, Y. Kaburagi, M. Miura, T. Saji, T. Kawasaki, Y. Nakamura, and A. Hata CD40 ligand gene and Kawasaki disease.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)

    Eur J Hum Genet

    12   1062-1068 2004

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    S. Ohtsubo, A. Iida, K. Nitta, T. Tanaka, R. Yamada, Y. Ohnishi, S. Maeda, T. Tsunoda, T. Takei, W. Obara, F. Akiyama, K. Ito, K. Honda, K. Uchida, K. Tsuchiya, W. Yumura, T. Ujiie, Y. Nagane, S. Miyano, Y. Suzuki, I. Narita, F. Gejyo, T. Fujioka, H. Nihei and Y. Nakamura Association of a single-nucleotide polymorphism in the immunoglobulin u-binding protein 2 gene with immunoglobulin A nephropathy.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)

    Journal of Human Genetics

    50   30-35 2005

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    F. P. Silva, R. Hamamoto, Y. Nakamura, and Y. Furukawa WDRPUH, a novel WD-repeat containing protein, is highly expressed in human hepatocellular carcinoma and involved in cell proliferation.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Neoplasia      in press  

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    W.-R. Park and Y. Nakamura p53CSV, a novel p53-inducible gene involved in the p53-dependent cell-survival pathway.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Cancer Research     in press  

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    K. Taniuchi, H. Nakagawa, T. Nakamura, H. Eguchi, H. Ohigashi, O. Ishikawa, T. Katagiri, and Y. Nakamura Down-regulation of RAB6KIFL/KIF20A,a Kinesin Involved with Membrane Trafficking of Discs Large Homologue 5,Can Attenuate Growth of Pancreatic Cancer Cell .
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Cancer Research 65   105-112 2005

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    R. Takata, T. Katagiri, M. Kanehira, T. Tsunoda, T. Shuin, T. Miki, M. Namiki, K. Kohri, Y. Matsushita, T. Fujioka and Y. Nakamura Predicting response to M-VAC neoadjuvant chemotherapy for bladder cancers through genome-wide gene expression profiling.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Clinical Cancer Research      in press  

    全著者名 論文名(招待論文にはInvitedを明記)
    M. Sakai, T. Shimokawa, T. Kobayashi, Y. Yamada, Y.e Nakamura, Y. Furukawa Isolation of TSGBP1 (tumor suppressor gene 101-binding protein 1) as a novel drug target for the treatment of human colon cancer.
    学術雑誌名 初めの頁-終わりの頁 発行年(西暦)
    Oncogene      in press  

    B.国際会議発表論文(International Conferences)[査読つきの論文に限ること。]

    -

    C.著書(Books)

    -

    D.特許等取得状況 [当該研究プロジェクトの研究成果から生じた特許等(発明者から当該所属研究機関に承継した特許等に限ること。出願中のものは除くこと。)]

    -


戻る