平成１６年度日本学術振興会未来開拓学術研究推進事業
研究成果報告書概要

1. 研究組織（コアメンバー及び研究協力者）

氏名	所属機関・部局・職	研究プロジェクトでの役割分担
玉利　真由美	東京大学・医科学研究所・助手	SNPタイピング、遺伝統計解析
越野　健	東京大学・大学院医学系研究科・医学部・助手	喘息検体の収集、臨床症状の取りまとめ
長谷川　好規	名古屋大学・医学部・講師	喘息検体の収集
小林　葉子	東京大学・医科学研究所・ポストドクター	好酸球の細胞生物学的検討
信國　宇洋	東京大学・医科学研究所・ポストドクター	SNPタイピング
立久井　宏	東京大学・医科学研究所・ポストドクター	情報系からのSNP検索、解析
池田　龍二	東京大学・医科学研究所・ポストドクター	PGE2レセプターの喘息への機能的関与

2. 研究計画の概要（簡潔に記入）

ヒトゲノム計画が終わろうとしている中、ポストシーケンスの中心課題としてSNP等を利用した「生活習慣病」の遺伝解析が注目を集めている。その中でも気管支喘息・アトピー性皮膚炎はその罹患率が近年増加の一途を辿っており（気管支喘息、全人口の３-６％：アトピー性皮膚炎、全人口の３-１０％）、「２１世紀の国民病」の様相を呈している。その頻度の高さから医療の現場での重要性は当然であり、一部の症例は難治性で社会生活に支障をきたすことから、根本的治療に向けて分子レベルでの病態解明が急務である。かつ疾患病態に即した抜本的治療法の開発がまたれる。それは医療経済上も大きな意味をもつので社会の要請ともいえるであろう。近年、ヒトにおいて認められる遺伝子多型が疾患関連遺伝子を同定するための指標として有用性の高いものであることが判明してきた。本研究はゲノム上の数万種類の多型マーカー（特にSNP, 一塩基多型マーカー）を用い、気管支喘息・アトピー性皮膚炎の発症、進展、そして薬剤感受性に関与する遺伝子を体系的にスクリーニングする。得られたすべての遺伝子変異の寄与度を多重ロジスティック解析などの統計手法を駆使することにより多面的に調べ、疾患予防、治療へ還元することで、気管支喘息・アトピー性皮膚炎解明を目指す。このような「ゲノム医療」により個人に即した診断・治療が可能となり、「オーダーメイド医療」が実践できる。

3. 研究目的（研究プロジェクトが当初目指した開発、立証、解析、確立等の目的を箇条書きで簡潔に記入）

ゲノム全域連鎖解析により日本人アトピー性喘息において連鎖を認めた５番染色体長腕３１からの喘息関連遺伝子同定 アラキドン代謝経路および関連遺伝子のスクリーングによるアスピリン喘息の関連遺伝子同定 新規Permutation法による多重検定の補正およびプログラム開発 ・ アスピリン喘息鼻茸の網羅的遺伝子発現プロファイル解析による病態理解 疾患遺伝子への集団遺伝学的アプローチ：日本人集団での連鎖不平衡およびハプロタイプ構造の検討：特に喘息関連遺伝子IL -4, IL-13領域の特徴 ・ ユーラシア大陸集団でのSNP解析からの日本人の進化的成り立ち

4. 研究成果の概要

４−１　研究計画、目的に対する成果（なお、研究目的が達成できなかったテーマについては、その理由及び今後の展開を記入）

アスピリン喘息はその名のとおりアスピリンに代表される非ステロイド抗炎症鎮痛剤（NSAID）より誘発される重篤な喘息亜型で、成人型喘息の８％程度に存在する。薬剤の標的は明確なので、アラキドン酸代謝経路になんらかの遺伝的異常が存在すると予想でき、関連遺伝子６３個、SNP３７０箇所を多くの臨床施設の協力により収集された２２０例のアスピリン喘息患者でスクリーニングした。最終的にprostaglandin E2 receptor subtype 2 (EP2)のプロモーター多型において、permutation P = 0.0016の有意差を得た。この多型は特異的な結合因子の存在により転写活性を減少させる機能多型であることも明らかにできた。すなわちEP2減少によりPGE2の抗炎症作用が減弱していることが遺伝的基礎として存在し、NSAIDの投与が引き金となり喘息発作を引き起こすと予想され、予防およびオーダーメイド医療へつながる成果といえる。 　アトピー性喘息の原因遺伝子同定は激しい国際競争下にあり、多くの成果が一流誌に発表されては否定されることが繰り返されている。我々も日本人で連鎖を認めた５番染色体を中心に解析を進め、弱い有意差で関連する遺伝子は同定できたものの、メジャーな感受性遺伝子を同定するには到らなかった。コンセンサスを得られた疾患遺伝子同定が成されていないことの理由は疾患そのものの多様性に起因するだろう。より多くの検体、かつ一定の基準で臨床分類された検体収集が求められる。 喘息病態に密接に関連するIL-4, IL-13遺伝子は５番染色体ｑ３１に隣接して存在しており、遺伝子構造、遺伝子機能から遺伝子重複により成り立ったと考えられる。隣接した遺伝子であるにもかかわらず、独立した連鎖不平衡ブロックを形成し、ハプロタイプ解析により日本人での多様度が白人より低く、かつIL-4は自然選択を強く受けている遺伝子であることが明らかにされた。

４−２　研究計画、目的外の成果（経緯、状況、展望等を記入）

プロジェクト開始当時、日本人の集団遺伝学的特徴については一部ミトコンドリア遺伝子、Y染色体多型での検討が散見されるのみの状態であった。まず高血圧関連遺伝子として同定したアンギオテンシノーゲンのハプロタイプ、連鎖不平衡構造を日本人、黒人、白人で比較した。この結果日本人は白人集団より多様性に富むこと見出された。他の遺伝子では逆の結果も得ており、遺伝子ごとに集団での多様性が異なること、かつ疾患遺伝解析に集団遺伝学的アプローチが重要性を有することを提示できた。 　 ハプロタイプは元来多重検定の性質があり、有意差検討をおこなうにあたりなんらかの補正が必要であった。P値に検定回数をかけるBonferroni補正が一般的であるが、厳しすぎる補正なので真の有意なハプロタイプを見逃す危険性がある。そこで、新たな補正として、permutation法を開発しSNPAlyzeに組込んだ。患者・対照サンプルを１万−１０万回入れ替え、それぞれにカイ二乗分布をだす。そして患者・対照でのカイ値が分布のどこに位置するかで有意差検定をおこなうという手法である。

４−３　研究成果の展望（学問的・学術的なインパクト、新分野の可能性等の今後の展望を具体的に記入）

本研究が開始された当初はSNPデータベースがまったく整備されておらず、独自にSNPを開発するもしくはデータベースをリアルタイムで追従しつつ研究を進めてきた。またゲノム領域、遺伝子領域におけるハプロタイプ構造、連鎖不平衡についてもほとんどデータのない状況であった。特に日本人については皆無であった。東大医科研で完了したJSNPデータベースはSNP研究を飛躍的に加速してくれた。個々の遺伝子についての連鎖不平衡パターン、ハプロタイプ構造を明らかにし、かつそれらの解析を簡便におこなうプログラムを開発しつつ（SNPAlyze）、連鎖不平衡の意義も含めSNP研究の基盤概念を築くことができた。これらの基盤情報を活用し、喘息の遺伝子同定を加速させることができた。結果、アスピリン喘息の関連遺伝子を同定でき、その標的分子解析からアスピリン喘息のみでなく喘息一般の治療法開発につながると期待できる。すなわち多因子疾患における関連遺伝子同定法の道筋を明確にしたこと、そして治療法開発への可能性を提示できた。 　 本研究プロジェクトでの大きな目的は感受性遺伝子多型解析による疾患の理解にあった。疾患の直接的な原因としての遺伝子多型の役割のみでなく、遺伝子多型の成り立ちそのものはヒト進化歴史と密接に関連するので、集団遺伝学的アプローチから遺伝子多型の疾患への関与を検討できた。これまで病気に対しては治療することに重点がおかれてきた、それが現在の医療費の高騰を招いた一因ともいえよう。いうまでもなく治療は重要で責任遺伝子同定に伴う疾患メカニズムの理解より新規治療法の開発が期待される。しかしながら未来の医療は疾病予防に比重をおかなければならず、より健康な社会を築くことでマス効果が期待され医療費の削減にも繋がる。その意味で病気がなぜあるかを進化医科学的に検討することは予防医学の根幹を成す新分野研究となりうる。今後、疾患遺伝子同定、その機能的関与を明らかにするのみでなく、集団遺伝学的検討を加えながら、ゲノム健康医科学を進めていく必要があるだろう。

４−４　本事業の趣旨に鑑み、果たした役割（未来開拓につながるどのような成果が得られたのか、具体的に記入）

病気には原因が存在する、原因を知ることが当然ながら病態の理解へ直結し薬剤の開発を可能とする。遺伝子多型は原因そのものとして捉えることができる。生活習慣病はいわゆる遺伝病と異なり、遺伝要因と環境要因が複雑に交互作用し発症する。多因子疾患においては、当然、遺伝子多型のみでなく環境要因の関与についても検討が必要であり包括的な理解が求められる。これまでNSAIDがアスピリン喘息の引き金であり外的要因であることは明確であったものの、EP2の遺伝的関与を明らかにできたことで、PGE2の抗炎症作用の気道過敏性への重要性が示唆され、PGE2そのものの治療効果への再考など、アスピリン喘息のみでなくより広範な喘息治療の手がかりとなる成果を挙げることができた。 　疾患に関連する遺伝子多型はヒト進化の過程で自然選択を受けている、という仮説が提唱されてきた。逆の見方をすると自然選択を受けている遺伝子多型はなんらかの疾患と関連しているといえ、自然選択を受けている遺伝子多型のスクリーニングが国際的に試みられるようになった。しかしながらこれまで日本人を対象にした自然選択の研究はまったくおこなわれていなかった。われわれは高血圧関連遺伝子、angiotensinogen、そして喘息関連遺伝子、IL-4, IL-13の遺伝子多型が自然選択を受けていること、特に遺伝子多型、ハプロタイプが保存されつつ進化するbalancing selectionを受けていることを詳細な遺伝子多型解析により証明できた。すなわち新たな変異は淘汰されているともいえそれは寒冷や塩分摂取などの環境の影響があると考えられた。このように遺伝子多型の進化的成り立ちを知ることにより疾患との関連を捉えることができ、病気がなぜあるかという素朴な疑問への解答を与えることができる。これらまで概念として進化医科学は存在していたが、対象遺伝子の多型を多くのヒト集団で検討することにより、疾患遺伝子多型の歴史を知ることができ、ヒトの生活史へ投射することで、病気との関連を考察できる。このように従来とはまったく異なるアプローチで疾患遺伝子同定が可能となるだろう。

5. キーワード

１．　　SNP		２．　アトピー性喘息		３．　アスピリン喘息
４．　　EP2		５．　連鎖不平衡		６．　ハプロタイプ
７．　　進化医科学		８．　自然選択		９．　Permutation法

6. 研究成果発表状況

A.学術雑誌論文（Journal Papers）[査読つきの論文に限ること。]

全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Ikeda R, Yoshida K, Tsukahara S, Sakamoto Y, Tanaka H, Furukawa-K, Inoue I.	PLZF promotes osteoblastic differentiation of human mesenchymal stem cells as an upstream regulator of CBFA1
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Biol Chem	280		8523−8530	2005




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Tsukahara S, Miyazawa N, Akagawa H, Forejtova S, Pavelka K, Tanaka T, Toh S, Tajima A, Akiyama I, Inoue I.	COL6A1, the candidate gene for ossification of posterior longitudinal ligament, is associated with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis in Japanese
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Spine				in press




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Yamaguchi T, Park S-B, Maki K, Inoue I.	Genome-wide linkage analysis of mandibular prognathism in Korean and Japanese patients
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Dent Res	84		255−259	2005




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Jinnai N, Sakagami T, Sekigawa T, Kakihara M, Nakajima T, Yoshida K, Goto S, Hasegawa T, Koshino T, Hasegawa Y, Inoue H, Suzuki N, Sano Y, Inoue I.	Polymorphisms in the prostaglandin E2 receptor subtype 2 gene confer susceptibility to aspirin-intolerance asthma: a candidate gene approach
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Hum Mol Genet	13		3203−3217	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Akagawa H, Kasuya H, Onda H, Yoneyama T, Choi K-Y, Lee W-J, Hong S-W, Yang T-K, Kim C-J, Hori T, Inoue I.	Endothelial nitric oxidase synyhase T-786C single nucleotide polymorphism is not a factor influencing aneurysm size
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Neurosurgery	102		68−71	2005




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Yoneyama T, Kasuya H, Onda H, Akagawa H, Choi K-Y, Lee W-J, Hong S-W, Yang T-K, Kim C-J, Hori T, Inoue I.	Absence of alpha 1-antitrypsin deficiency alleles (S and Z) in Japanese and Korean patients with intracranial aneurysm
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Stroke	35		e376−e378	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Ishikawa C, Ozaki H, Nakajima T, Ishii T, Kanai S, Anjo S, Shirai K, Inoue I.	A frameshift variant of CYP2C8 was identified in a patient who suffered from rhabdomyolysis after administration of cerivastatin
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Hum Genet	49		582−585	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Imaizumi T, Yagihashi N, Hatakeyama M, Yamashita K, Ishikawa A, Taima K, Yoshida H, Inoue I, Fujita T, Yagihashi S, Satoh K.	Expression of retinoic acid-inducible gene-I in vascular smooth muscle cells stimulated with interferon-gamma
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Life Sci	75		1171−1180	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Yoshida K, Inoue I.	Expression of MCM10 and TopBP1 is regulated by cell proliferation and UV irradiation via the E2F transcription factor
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Oncogene	23		6250−6260	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Sakagami T, Witherspoon DJ, Nakajima T, Jinnai N, Wooding S, Jorde LB, Hasegawa T, Suzuki E, Gejyo F, Inoue I.	Local adaptation and population differentiation at the interleukin 13 and interleukin 4 loci
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Genes Immun	5		389−397	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Sasaki T, Kasuya H, Onda H, Sasahara A, Hori T, Inoue I.	Role of p38 mitogen-activated protein kinase on cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Stroke	35		1466−1470	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Yoshida K, Inoue I.	Peptide binding to Geminin and inhibitory for DNA replication
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Biochem Biophys Res Commun	317		218−222	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Nakajima T, Wooding S, Sakagami T, Emi M, Tokunaga K, Tamiya G, Ishigami T, Umemura S, Munkhbat B, Jin F, Guan-jun J, Hayasaka I, Ishida T, Saito N, Pavelka K, Lalouel J-M, Jorde LB, Inoue I.	Natural selection and population history in the human angiotensinogen gene (AGT): 736 AGT sequencing in worldwide chromosomes
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Am J Hum Genet	74		898−916	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Yoshida K, Inoue I.	Regulation of Geminin and Cdt1 expression by E2F transcription factors
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Oncogene	23		3802−3812	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Ohmori H, Ando Y, Makita Y, Onouchi Y, Nakajima T, Saraiva MJM, Terazaki H, Sulu O, Sobue G, Nakamura M, Yamaizumi M, Munar-Ques M, Inoue I, Uchino M, Hata A.	Common origin of the Val30Met mutation responsible for the amyloidogenic transthyretin type of familial amyloidotic polyneuropathy
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Med Genet	41		e51	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Yoneyama T, Kasuya H, Onda H, Akagawa H, Hashiguchi K, Nakajima T, Hori T, Inoue I.	Collagen type Ia2 (COL1A2) is the susceptible gene for intracranial aneurysms
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Stroke	35		443−448	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Matsui H, Suzuki K, Ohtake N, Nakata S, Takeuchi T, Yamanaka H, Inoue I.	Genomewide linkage analysis of familial prostate cancer in Japanese population
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Hum Genet	49		9−15	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Yoshida K, Oyaizu N, Dutta A, Inoue I.	The destruction box of human Geminin is critical for proliferation and tumor growth in human colon cancer cells
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Oncogene	23		58−70	2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Uno Y, Sakamoto Y, Yoshida K, Hasegawa T, Hasegawa Y, Koshino T, Inoue I.	Characterization of six base pair deletion in the putative HNF1-binding site of human PXR promoter
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Hum Genet	48		594−597	2003




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Yoshida K, Inoue I.	Conditional expression of MCM7 increases tumor growth without altering DNA replication activity
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
FEBS Lett	553		213−217	2003




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Tanaka T, Ikari K, Furushima K, Okada A, Tanaka H, Furukawa K,Yoshida K, Ikeda T, Ikegawa S, Hunt S, Takeda J,Toh S, Harata S, Nakajima T, Inoue I.	Genomewide linkage and linkage disequilibrium analyses identify COL6A1, on chromosome 21, as the locus for ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Am J Hum Genet	73		812−822	2003




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Tachikui H, Saitou N, Nakajima T, Hayasaka I, Ishida T, InoueI.	Lineage specific homogenization of the polyubiquitin gene among human and great apes
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Mol Evol	57		737−744	2003




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Kawaguchi Y, Furushima K, Sugimori K, Inoue I, Kimura T.	Association Between Polymorphism of the transforming growth factor-beta1 gene with the radiologic characteristic and ossification of the posterior longitudinal ligament
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Spine	28		1424−1426	2003




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Isashiki Y, Sonoda S, Izumo S, Sakamoto T, Tachikui H, Inoue I.	Phylogenetic Assessment of the mitochondrial DNA displacement loop haplotype in Japanese patients with Leber's hereditary optic neuropathy harboring the mitochondrial DNA G11778A mutation
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Ophthalmic Res	35		224−231	2003




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Yoneyama T, Kasuya H, Onda H, Akagawa H, Jinnai N, Nakajima T, Hori T, Inoue I.	Association of positional and functional candidate genes FGF1, FBN2, and LOX on 5q31 with intracranial aneurysm
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Hum Genet	48		309−314	2003




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Ikeda R, Furukawa T, Mitsuo R, Noguchi T, Kitazono M, Okumura H, Sumizawa T, Haraguchi M, Che XF, Uchimiya H, Nakajima Y, Ren XQ, Oiso S, Inoue I, Yamada K, Akiyama S.	Thymidine phosphorylase inhibits apoptosis induced by cisplatin
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Biochem Biophys Res Commun	301		358−363	2003




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Onda H, Kasuya H, Yoneyama T, Hori T, Nakajima T, Inoue I.	Endoglin is not a major susceptibility gene for intracranial aneurysm among Japanese
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Stroke	34		1640−1644	2003




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Shimo-onoda K, Tanaka T, Furushima K, Nakajima T, Toh S, Harata S, Yone K, Komiya S, Adachi H, Nakamura E, Fujimiya H, Inoue I.	Akaike's information criterion for an alternative measure of linkage disequilibrium
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Hum Genet	47		649−655	2002




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Maeda S, Nobukuni T, Shimo-onoda K, Hayashi K, Yone K, Komiya S, Inoue I.	Sortilin is up-regulated during osteoblastic differentiation of mesenchymal stem cells and promotes extracellular matrix mineralization
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Cell Pysiol	193		73−79	2002




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Kobayashi Y, Nakajima T, Inoue I.	Molecular modeling of the dimeric structure of human lipoprotein lipase and functional studies of the carboxyl-terminal domain
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Eur J Biochem	269		4701−4710	2002




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Ohmori H, Makita Y, Funamizu M, Hirooka K, Hosoi T, Orimo H, Suzuki T, Ikari K, Nakajima T, Inoue I, Hata A.	Linkage and association analyses of the osteoprotegerin gene locus with human osteoporosis
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Hum Genet	47		400−406	2002




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Rohrwasser A, Zhang S, Dillon HF, Inoue I.	Callaway CW, Hillas E, Lalouel JM. Contribution of Sp1 to initiation of transcription of angiotensinogen
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Hum Genet	47		249−256	2002




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Nakajima T, Inoue I, Cheng T, Lalouel J-M.	Molecular cloning and functional analysis of a factor that binds to the proximal promoter of human angiotensinogen
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Hum Genet	47		7−13	2002




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Nakajima T, Jorde LB, Ishigami T, Umemura S, Emi M, Lalouel J-M, Inoue I.	Nucleotide diversity and haplotype structure of the human angiotensinogen gene in two populations
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Am J Hum Genet	70		108−123	2002




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Furushima K, Shimo-onoda K, Maeda S, Nobukuni T, Ikari K, Koga H, Komiya S, Nakajima T, Harata S, Inoue I.	Large scale screening for candidate genes of ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Bone Miner Res	17		128−137	2002




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Onda H, Kasuya H, Yoneyama T, Takakura K, Hori T, Takeda J, Nakajima T, Inoue I.	Genome wide linkage and haplotype association studies map intracranial aneurysm to chromosome 7q11
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Am J Hum Genet	69		804−819	2001




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Mori H, Ikegami H, Kawaguchi Y, Seino S, Yokoi N, Takeda J, Inoue I, Seino Y, Yasuda K, Hanafusa T, Yamagata K, Awata T, Kadowaki T, Hara K, Yamada N, Gotoda T, Iwasaki N, Iwamoto Y, Sanke T, Nanjo K, Oka Y, Matsutani A, Maeda E, Kasuga M.	Association of the Pro12-Ala substitution in peroxisome proliferator-activated receptor g2 both with resistance to development of diabetes and with impairment of insulin secretion and disease severity in individuals with type 2 diabetes mellitus
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Diabetes	50		891−894	2001




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
The Study Group of Comprehensive Analysis of Genetic Factors in Diabetes Mellitus (Kanamori M, Wang Y-J, Takeda J, Inoue I, Sanke T, Nanjo K, Mori H, Kasuga M, Hara K, Kadowaki T, Tanizawa Y, Oka Y, Iwami Y, Ohgawara H, Yasuda K, Yamada Y, Seino Y, Yokoi N, Yano H, Seino S).	S20G mutation of the amylin gene is associated with type 2 diabetes in Japanese
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Diabetologia	44		906−909	2001




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Maeda S, Ishidou Y, Koga H, Taketomi E, Ikari K, Komiya S, Takeda J, Sakou T, Inoue I.	Functional impact of human collagenα2 (Xl) gene polymorphism in pathogenesis of ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Bone Miner Res	16		948−957	2001




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Aihara Y, Onda H, Teraoka H, Yokoyama Y, Seino Y, Kasuya H, Hori T, Tomura H, Inoue I, Kojima I, Takeda J.	Assignment of SLC17A6 (alias DNPI), the gene encoding brain/pancreatic islet-type Na+- dependent inorganic phosphate cotransporter to human chromosome 11p14.3
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Cytogenet Cell Genet	92		167−169	2001




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Havelka S, Vesela M, Pavelkova A, Halman L, Ruzickova S, Koga H, Maeda S, Inoue I.	Are diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH) and ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine (OPLL) genetically related?
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Annal Rheum Dis	ARD		118	2001




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Yabe I, Sasaki H, Yamashita I, Tashiro K, Tatei A, Suzuki Y, Kida H, Takiyama Y, Nishizawa M, Hokezu Y, Nagamatsu K, Oda T, Ohnishi A, Inoue I, Hata A.	Predisposing chromosome of spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) in Japanese
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Med Genet	38		328−333	2001




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Nishigori H, Tomura H, Kanamori M, Yamada S, Kikuchi N, Sho K, Tonooka N, Onigata K, Inoue I, Kojima I, Yamagata K, Yang Q, Matsuzawa Y, Kohama T, Miki T, Seino S, Kim M, Choi H, Moore D, Takeda J.	Mutations in the small heterodimer partner gene are associated with mild obesity in Japan
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Proc Natl Acad Sci USA	98		575−580	2001




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Takeoka S, Unoki M, Onouchi Y, Doi S, Fujiwara H, Miyatake A, Fujita K, Inoue I, Nakamura Y, Tamari M.	Amino-acid substitutions in the IKAP gene product significantly increase risk for bronchial asthma in children
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Hum Genet	46		57−63	2001




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Maeda S, Koga H, Matsunaga S, Numasawa T, Takeda J, Harata S, Sakou T, Inoue I.	Gender-specific haplotype association of collagen α2 (Xl) gene in ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Hum Genet	46		1−4	2001




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Aihara Y, Mashima H, Onda H, Hisano S, Kasuya H, Hori T, Yamada S, Tomura H, Yamada Y, Inoue I, Kojima I, Takeda J.	Molecular cloning of a novel brain-type Na+-dependent inorganic phosphate cotransporter
学術雑誌名	巻	号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
J Neurochem	74		2622−2625	2000

B.国際会議発表論文（International Conferences）[査読つきの論文に限ること。]

全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Inoue I.	SNP as a signature of population and disease history
会議名	開催場所	論文番号	初めの頁-終わりの頁	発表年（西暦）
International Symposium of Genome Variations and Disease Association	Seoul, Korea			2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Inoue I.	SNPs: tool for mapping of disease gene and understanding of population structure
会議名	開催場所	論文番号	初めの頁-終わりの頁	発表年（西暦）
The 8th GIST International Symosium on Life Science	Gwangjyu, Korea			2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Inoue I.	Gene-mapping strategy of human common metabolic disease of civilization in the post-genome era
会議名	開催場所	論文番号	初めの頁-終わりの頁	発表年（西暦）
Internal Society of Animal Genetics, Special Lecture	Tokyo			2004




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Inoue I.	Gene-mapping strategy of common disease in the post-genome era
会議名	開催場所	論文番号	初めの頁-終わりの頁	発表年（西暦）
The Korean Genome Conference-Symposia	Daejeon, Korea			2003




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Inoue I.	Genome wide linkage and a haplotype association studies mapped intracranial aneurysm to elastin locus on chromosome 7
会議名	開催場所	論文番号	初めの頁-終わりの頁	発表年（西暦）
Advances in Brain Reseach	Hirosaki			2002




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Inoue I.	Linkage disequilibrium, and haplotype studies on common disease
会議名	開催場所	論文番号	初めの頁-終わりの頁	発表年（西暦）
Genetic Analysis of Complex Traits-New Directions in Post-genome Era-	Seoul, Korea			2002




全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Inoue I.	SNPs, linkage disequilibrium, and haplotype analysis for detecting disease genes
会議名	開催場所	論文番号	初めの頁-終わりの頁	発表年（西暦）
International Worksop on Advanced Genomics	Kyoto			2001

C.著書（Books）

全著者名	論文名（招待論文にはInvitedを明記）
Inoue I, Onda H, Kasuya H, Yoneyama T.	A genome-wide linkage and a haplotype association studies mapped international aneurysm to elastin locus on chromosome 7 In; Excerpta Medica International Congress Series. Satoh K, Suzuki S, and Matsunaga M. (eds)
出版者名	出版場所	ISBN番号	初めの頁-終わりの頁	発行年（西暦）
Elsevier Science	Amsterdam, Netherlands	0−444−51234−9	vol.1251,17−24	2003

D.特許等取得状況 [当該研究プロジェクトの研究成果から生じた特許等（発明者から当該所属研究機関に承継した特許等に限ること。出願中のものは除くこと。）]

-

戻る