平成15年度日本学術振興会未来開拓学術研究推進事業研究成果報告書概要



研究推進分野名   血管新生と分化制御
 
研究プロジェクト名   血管内皮増殖因子VEGFの機能解析と病的血管新生の解明
 
(英文名)   Studies on the Function of VEGF and Pathological Angiogenesis
 
研究期間   平成12年度〜平成15年度

プロジェクト・リーダー名 研究経費 総額  200,000千円
氏名・所属研究機関
所属部局・職名
澁谷 正史・東京大学
医科学研究所・教授
内訳 平成12年度 50,000千円
平成13年度 50,000千円
平成14年度 50,000千円
平成15年度 50,000千円

1.研究組織

2.研究計画の概要

 血管内皮細胞はヒトを含む多細胞生物の循環器系や造血系の発生にきわめて重要であるばかりでなく、炎症反応や糖尿病性網膜症、動脈硬化、固形がんなどのさまざまな疾患にも密接に関係している。近年、種々の血管新生因子の中で、生理的に最も重要なものの一つとして血管内皮増殖因子VEGFが発見されたが、その作用機序はまだ不明の点が多い。我々はVEGF受容体の一つ(Flt-1)を最初に単離し、そのファミリーの生理的、病理的機能を解析してきた。
 本研究の第一の目的はVEGFの作用やシグナル伝達の特徴を分子レベルで徹底的に明らかにすることであり、その集中的な研究により血管新生に関する我々の理解が飛躍的に発展すると期待される。さらに、これらの研究から、臨床に応用可能な新しい血管新生因子の単離を目指す。
 第二の目的は、内皮細胞と他の細胞との相互関係をVEGF系と他の血管制御系との相互関係を解析する中から明らかにすることであり、それらをもとに、新しいタイプの病的血管新生阻害剤開発に有用な基本的原則を導き出そうとするものである。
 第三の目的は、VEGF受容体の関与が示唆されはじめた重篤な疾患(慢性関節リウマチや動脈硬化症など)を細胞レベル、個体レベルで詳しく解析することで、それにより是非、新しい治療法の開発へ結び付けたい。

3.研究目的

1. 血管系構築と造血を含む組織構築におけるVEGF-VEGF受容体の役割を、培養内皮細胞、実験動物個体レベルを含めて詳細に解析し、そのシグナル伝達の特徴を明らかにする。
2. 我々が報告したVEGFファミリーに属する新規血管新生因子 (VEGF-E) の構造と機能の特徴を明らかにし、臨床応用の可能性を探る。
3. VEGFとアンジオポエチンなど他の血管制御系との相互関係を明らかにする。
4. VEGF系以外の血管制御機構をさぐる目的で、ラットの虹彩膜毛細血管網の生理的縮退のメカニズムを明らかにする。
5. 哺乳類以外の生物系における、VEGFファミリーや血管作用物質を探索するとともに、VEGFとその受容体系の系統発生学的解析を行い、哺乳類血管系と比較して脊椎動物の血管系の理解を深める。
6. . 関節リウマチモデル動物を用い、VEGFとその受容体の関与の程度、ステージ、およびその分子機構を明らかにする。

4.研究成果の概要

4−1 研究計画、目的に対する成果
1. VEGF受容体の内皮細胞増殖シグナルの解析を解析し、主にはVEGFR-2から発信されPLCY-Cキナーゼ-MAP-kinase経路が極めて重要であること、ヒトVEGFR-2の1175チロシンがそのシグナルに重要であること、を明らかにした。1173Fノックインマウスを作成し、ホモ接合マウスは極めて強い血管発生障害を起こすことを示した。
2. VEGF-Eトランスジェニックマウスを作成し、VEGF-Eは浮腫など副作用のない、強い血管新生活性をもつこと、また、ヒトPlGFとのキメラ解析により、ドメイン-1, -3の共同作用が活性に必須であることを明らかにした。
3. VEGFとAng, FGFなど他の血管制御系との相互関係を、ヒト臍帯静脈内皮細胞と線維芽細胞の共存培養チューブ形成法を用いて解析した結果、内因性VEGFに強く依存し、他の因子のみではチューブは形成されないことを明らかにした。
4. ラットの虹彩膜毛細血管網の生理的縮退には、レンズからのBMP4発現が重要であることを明らかにした。
5. VEGF受容体システムを系統発生学的に解析し、従来発見されていなかった鳥類VEGFR-1遺伝子を発見した。
6. 関節リウマチモデル動物を用いて解析し、VEGFR-1からのシグナルがその悪性化に重要であることを明らかにした。


4−2 研究計画、目的外の成果
 VEGF-EはOrfウイルスゲノムに見い出され、ヒトゲノム上には存在しない。従って、臨床応用を考える場合、できる限りヒト型化することが抗原性除去の点から望ましい。我々が1998年に新しいタイプのVEGFとしてVEGF-Eの性質を明らかにした時には個体レベルでの有用性は明らかでなかったが、本研究からマウス個体に副作用のない非常に安定した血管を作ること、また、ドメイン解析から、約50%の領域はヒトペプチドで置換可能であることが明らかとなった。これらは当初予想しなかったが、血管再生へ向けての臨床応用を考えると、優れた成果と考えられる。


4−3 研究成果の展望
 この研究では、血管新生の分子機構を明らかにする中から、新しい血管新生因子を見い出し、それを臨床応用へ近付けることを目的としている。その点から、成果の第一は、VEGFシグナルの重要な特徴を明らかにしたことであり、第二は、個体レベルで副作用の少ない血管新生因子VEGF-Eを発見したこと、である。VEGFの内皮細胞増殖シグナルは、世界中で解析されたものの明解な結果が報告されず、Ras系も利用されるなどの曖昧なデータが出されていた。我々の結果はVEGF受容体がチロシンキナーゼの中でも際立った特徴をもつことを初めて示したもので、血管生物学の多くの国際シンポジウムに招待され、講演を依頼されている。
 また、VEGF-Eについては多数のキメラ分子解析から活性部位を特定し、VEGFファミリーの内部構造のうちループ-1とループ-3の相互作用が重要で、それ以外の領域は他のペプチドと置換可能であることを示すことができた。また、浮腫、出血斑などがほとんど観察されない非常に優れた血管新生因子であることを明らかにできたことは、臨床応用へ向けて意義のある結果であったと考えている。この結果をもとに、現在、ヨーロッパの血管新生研究者と臨床応用へむけた共同研究を開始している。


4−4 本事業の趣旨に鑑み、果たした役割
 VEGF受容体からのシグナルが大きな特徴をもつことを初めて明らかにできたことは、哺乳類のもつ血管系を理解する上で非常に重要であり、将来の血管生物学の発展にも寄与しうるものと考えられる。さらに、臨床応用も期待される新しいタイプのVEGF, VEGF-Eの性質を明らかにできたことは、未来開拓事業に十分その役割を果たしたと思われる。この点を中心にした研究課題を「医薬品機構」の研究費に応募したところ、幸いに採用され4年間、さらに研究を継続・発展できることとなった。
 一方、生理的血管退縮の実験モデルとしても利用されているラットの虹彩膜毛細血管網の消失機構について、TGFβファミリーのひとつBMP4が主要な役割を果たすことを初めて明らかにした。このことはTGFβ系が特異的血管消失に直接関与することを明瞭に示したことになり、VEGF系とTGFβ系の興味ある相互関係が明かとなった。リウマチモデルにおけるVEGFR-1の関与の結果と合わせて、病的血管新生を含む疾患の理解や治療へ、将来の展開が期待される。

5.キーワード

(1)血管新生因子 (2)VEGF (3)VEGF-E
(4)受容体型チロシンキナーゼ (5)シグナル伝達 (6)生理的血管退縮 
(7)BMP4 (8)関節リウマチ (9)VEGFR-1

6.研究成果発表状況

A.学術雑誌論文(Journal Papers)
全著者名 論文名
Sasaki A, Taketomi T, Kato R, Saeki K, Nonami A, Sasaki M, Kuriyama M, Saito N, Shibuya M, Yoshimura A. Mammalian Sprouty4 Suppresses Ras-Independent ERK Activation by Binding to Raf1.
学術雑誌名 ページ 発行年
Cell Cycle 2 ??? 281-282 2003

全著者名 論文名
Saito, M., Hamasaki, M., and Shibuya, M. Tubular Formation by Angiopoietin-1 in Endothelial Cell/Fibroblast Co-culture is Dependent on Endogenous VEGF.
学術雑誌名 ページ 発行年
Cancer Science 94 ??? 782-790 2003

全著者名 論文名
Sasaki A, Taketomi T, Kato R, Saeki K, Nonami A, Sasaki M, Kuriyama M, Saito N, Shibuya M, Yoshimura A. Mammalian Sprouty4 suppresses Ras-independent ERK activation by binding to Raf1.
学術雑誌名 ページ 発行年
Nature Cell Biol. 5 ??? 427-432 2003

全著者名 論文名
Murata K, Kumagai H, Kawashima T, Tamatsu K, Irie M, Nakajima H, Suzu S, Shibuya M, Kamihira S, Nosaka T, Asano S, Kitamura T. Selective Cytotoxic Mechanism of GTP-14564, a Novel Tyrosine Kinase Inhibitor in Leukemia Cells Expressing a Constitutively Active Fms-like Tyrosine Kinase 3 (FLT3).
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Biol. Chem. 278 ??? 32892-32898 2003

全著者名 論文名
Autiero, M. Waltenberger, J., Communi, D., Kranz, A., Moons, L., Lambrechts, D., Kroll, J., Plainsance, S., De Mol, M., Bono, F., Kliche, S., Fellbrich, G. Ballmer-Hofer, K., Maglione, D., Mayr-Beyrle, U., Dewerchin, M., Dombrowski, S., Stanimovic, D., Humnelen, P.V., Dehio, C, Hicklin, D., Persico, G., Herbert, J.M., Communi, D., Shibuya, M., Collen, D., Conway, E.M. and Carmeliet, P. Role of PlGF in the intra- and inter-molecular crolltalk between VEGF receptors Flt1 and Flk1.
学術雑誌名 ページ 発行年
Nature Med. 9 ??? 936-943 2003

全著者名 論文名
Yee SB, Hanumegowda UM, Copple BL, Shibuya M, Ganey PE, Roth RA. Endothelial Cell Injury and Coagulation System Activation During Synergistic Hepatotoxicity from Monocrotaline and Bacterial Lipopolysaccharide Coexposure.
学術雑誌名 ページ 発行年
Toxicol Sci. 74 ??? 203-214 2002

全著者名 論文名
Kiba, A., Yabana, N., and Shibuya, M. A set of loop-1 and -3 structures in the novel VEGF family member, VEGF- ENZ-7, is essential for the activation of VEGFR-2 signaling.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Biol. Chem. 278 ??? 13453-13461 2003

全著者名 論文名
Kiyono, M., and Shibuya, M. Bone morphogenetic protein 4 mediates apoptosis of capillary endothelial cells during rat pupillary membrane regression.
学術雑誌名 ページ 発行年
Mol. Cell. Biol. 23 ??? 4627-4636 2003

全著者名 論文名
Hirashima M, Ogawa M, Nishikawa S, Matsumura K, Kawasaki K, Shibuya M, and Nishikawa S. A chemically defined culture of VEGFR2+ cells derived from embryonic stem cells reveals the role of VEGFR1 in tuning the threshold for VEGF in developing endothelial cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Blood 101 ??? 2261-2267 2003

全著者名 論文名
Kiba, A., Sagara, H., Hara, T., and Shibuya, M. VEGFR-2-specific ligand VEGF-E induces non-edematous hyper-vascularization in mice.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochem. Biophys. Res. Commun. 301 ??? 371-377 2003

全著者名 論文名
Yabana, N. and Shibuya, M. Adaptor Protein APS Binds the NH2-Terminal Autoinhibitory Domain of Guanine Nucleotide Exchange Factor Vav3 and Augments its Activity.
学術雑誌名 ページ 発行年
Oncogene 21 ??? 7720-7729 2002

全著者名 論文名
Yageta, M., Kuramochi, M., Masuda, M., Fukami, T., Fukuhara, H., Maruyama, T., Shibuya, M., and Murakami, Y. Direct association of TSLC1 and DAL-1, two distinct tumor suppressor proteins in lung cancer.
学術雑誌名 ページ 発行年
Cancer Res. 62 ??? 5129-5133 2002

全著者名 論文名
Hiratsuka, S., Nakamura, K., Iwai, S., Murakami, M., Itoh, T., Kijima, H., Shipley, J. M., Senior, R. M., and Shibuya, M. MMP9 induction by Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 is involved in lung specific metastasis.
学術雑誌名 ページ 発行年
Cancer Cell 2 ??? 289-300 2002

全著者名 論文名
Jeong S, Itokawa T, Shibuya M, Kuwano M, Ono M, Higuchi R, and Miyamoto T. Costunolide, a sesquiterpene lactone from Saussurea lappa, inhibits the VEGFR KDR/Flk-1 signaling pathway.
学術雑誌名 ページ 発行年
Cancer Lett. 187 ??? 129 2002

全著者名 論文名
Shirakawa K, Shibuya M, Heike Y, Takashima S, Watanabe I, Konishi F, Kasumi F, Goldman CK, Thomas KA, Bett A, Terada M, and Wakasugi H. Tumor-infiltrating endothelial cells and endothelial precursor cells in inflammatory breast cancer.
学術雑誌名 ページ 発行年
Int. J. Cancer 99 ??? 344-351 2002

全著者名 論文名
Zhuang SF, Zhou CH, Qian J, Qian Z, Shibuya M, and Ye QZ. A new model for random screening inhibitors of vascular endothelial growth factor receptor 1 kinase.
学術雑誌名 ページ 発行年
Acta Pharmacol. Sin. 23 ??? 117-123 2002

全著者名 論文名
Shimpo M, Ikeda U, Maeda Y, Takahashi M, Miyashita H, Mizukami H, Urabe M, Kume A, Takizawa T, Shibuya M, Ozawa K, and Shimada K. AAV-mediated VEGF gene transfer into skeletal muscle stimulates angiogenesis and improves blood flow in a rat hindlimb ischemia model.
学術雑誌名 ページ 発行年
Cardiovasc. Res. 53 ??? 993-1001 2002

全著者名 論文名
Yamaguchi, S., Iwata, K., and Shibuya, M. Soluble Flt-1 (soluble VEGFR-1), a potent natural anti-angiogenic molecule in mammals, is phylogenetically conserved in avians.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochem. Biophys. Res. Commun. 291 ??? 554-559 2002

全著者名 論文名
Kin Y, Shibuya M, and Maru Y. A suppressive effect of an Epstein-Barr virus-immortalized cell line on leukemic cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Clin Biochem. 34 ??? 507-510 2001

全著者名 論文名
Maru Y, Bergmann E, Coin F, Egly J, and Shibuya M. TFIIH functions are altered by the P210BCR-ABL oncoprotein produced on the Philadelphia chromosome.
学術雑誌名 ページ 発行年
Mutat Res. 483 ??? 83-88 2001

全著者名 論文名
Maru Y, Hanks SK, and Shibuya M. The tubulogenic activity associated with an activated form of Flt-1 kinase is dependent on focal adhesion kinase.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochim. Biophys. Acta. 1540 ??? 147-153 2001

全著者名 論文名
Kin Y, Li G, Shibuya M, and Maru Y. The dbl homology domain of bcr is not a simple spacer in p210bcr-abl of the philadelphia chromosome.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Biol. Chem. 276 ??? 39462-39468 2001

全著者名 論文名
Endo T, Kitajima Y, Nishikawa A, Manase K, Shibuya M, and Kudo R. Cyclic changes in expression of mRNA of vascular endothelial growth factor, its receptors Flt-1 and KDR/Flk-1, and Ets-1 in human corpora lutea.
学術雑誌名 ページ 発行年
Fertil Steril. 76 ??? 762-768 2001

全著者名 論文名
Kuzuya M, Ramos MA, Kanda S, Koike T, Asai T, Maeda K, Shitara K, Shibuya M, and Iguchi A. VEGF protects against oxidized LDL toxicity to endothelial cells by an intracellular glutathione-dependent mechanism through the KDR receptor.
学術雑誌名 ページ 発行年
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21 ??? 765-770 2001

全著者名 論文名
Takahashi, T., Yamaguchi, S., Chida, K., and Shibuya, M. A single autophosphorylation site on KDR/Flk-1 is essential for VEGF-A-dependent activation of PLC- and DNA synthesis in vascular endothelial cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
EMBO J. 20 ??? 2768-2778 2001

全著者名 論文名
Luo, J.-C., and Shibuya, M. A variant of nuclear localization signal of bipartite-type is required for the nuclear translocation of hypoxia inducible factors (1 , 2 and 3 ).
学術雑誌名 ページ 発行年
Oncogene 20 ??? 1435-1444 2001

全著者名 論文名
Kin Y, Shibuya M, and Maru Y. Inhibition of protein kinase C delta has negative effect on anchorage-independent growth of BCR-ABL-transformed Rat1 cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Leuk Res. 25 ??? 821-825 2001

全著者名 論文名
Sawano, A., Iwai, S., Sakurai, Y., Ito, M., Shitara, K, Nakahata, T., and Shibuya, M. Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 (Flt-1) is a Novel Cell Surface Marker for the Lineage of Monocyte-Macrophages in Humans.
学術雑誌名 ページ 発行年
Blood 97 ??? 785-791 2001

全著者名 論文名
Takahashi, T. and Shibuya, M. The overexpression of PKC is involved in vascular endothelial growth factor-resistant apoptosis in cultured primary sinusoidal endothelial cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 ??? 415-420 2001

全著者名 論文名
Hiratsuka, S., Maru, Y., Okada, A., Seiki, M., Noda, T., and Shibuya, M. Involvement of Flt-1 Tyrosine Kinase (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1) in Pathological Angiogenesis.
学術雑誌名 ページ 発行年
Cancer Res. 61 ??? 1207-1213 2001

全著者名 論文名
Maru, Y., Hirosawa, H., and Shibuya, M. An oncogenic form of the Flt-1 kinase has a tubulogenic potential in a sinusoidal endothelial cell line.
学術雑誌名 ページ 発行年
Eur. J. Cell Biol. 79 ??? 130-143 2000

B.国際会議発表論文(International Conferences)
全著者名 論文名
Masabumi Shibuya VEGF receptor signaling toward cell growth and survival. (Session chairman, invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
Keystone Meeting, Angiogenesis New Mexico, USA ??? ??? 2004

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya VEGF and its receptors involved in tumor angiogenesis and metastasis. (invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
AACR-JCA Joint Cancer Symposium Hawaii ??? ??? 2004

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya VEGFR1 and R2 signaling. (invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
ordon Conference, Angiogenesis and microcirculation Rhod island ??? ??? 2003

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya, Masato Murakami, Sachie Hiratsuka, and Yoichiro Iwakura Involvement of VEGFR-1 in Inflammatory Disease. (Cochairman, invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
The 6th World Congress on Inflammation 2003 Vancouver ??? ??? 2003

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya, Shinpei Niida, Sachie Hiratsuka, and Yoshiko Sakurai VEGF-Receptor Signaling for Endothelial Cell Growth and Cancer Metastasis. (Organizer, invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
Int. Meeting on Angiogenesis in Cancer Iceland ??? ??? 2003

全著者名 論文名
Masato Murakami, Sachie Hiratsuka, Yoichiro Iwakura, and Masabumi Shibuya Involvement of VEGFR-1 in Inflammatory Disease.
学術雑誌名 ページ 発行年
Int. Meeting on Angiogenesis in Cancer Iceland ??? ??? 2003

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya Involvement of VEGF and its receptor system in various diseases. (Organizer, invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
Korea-Japan Joint Symp. On Vascular Biology Korea ??? ??? 2003

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya Signaling from VEGF-receptors. (Cochairman, invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
13th Int. Meeting on Atherosclerosis Kyoto ??? ??? 2003

全著者名 論文名
Sachie Hiratsuka, Yoshiro Maru, and Masabumi Shibuya The tyrosine kinase domain of Flt-1 (vascular endothelial growth factor receptor-1) is required for a tumor angiogenesis and its progression. (Cochairman, program organizer)
学術雑誌名 ページ 発行年
AACR Annual Meeting San Francisco ??? ??? 2002

全著者名 論文名
M. Shibuya, S. Hiratsuka, Y. Sakurai, M. Kiyono, and S. Yamaguchi A unique signal transduction of VEGF-receptor 1 and 2. (invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
2nd Int. Symposium of the German Priority Research Program, Angiogenesis: Molecular Mechanism and Functional Interactions Germany, Kloster-Seeon ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya A unique signal transduction of VEGF receptors in angiogenesis. (invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
Int. Symposium on Angiogenesis: Basic Mechanisms and Therapeutic Implications. Switzerland ??? ??? 2002

全著者名 論文名
M. Shibuya, S. Hiratsuka, Y. Sakurai, M. Kiyono, and S. Yamaguchi VEGF-dependent and -independent regulation of angiogenesis. (organizer)
学術雑誌名 ページ 発行年
France-Japan Cancer Research Workshop Montperier ??? ??? 2002

全著者名 論文名
M. Shibuya, S. Hiratsuka, Y. Sakurai, M. Kiyono, and S. Yamaguchi VEGF-dependent and -independent regulation of angiogenesis. (invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
International Meeting on Angiogenesis Korea ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya Dual role of vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1/Flt-1) in angiogenesis. (invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
1st Interdisciplinary Euroconference on Angiogenesis. Paris ??? ??? 2001

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya, Tomoko Takahashi, Atsushi Kiba, Sachie Hiratsuka, Jin-Cai Luo, Tetsuo Noda1, and Sachiko Yamaguchi A Unique Signal Transduction of VEGF and its Receptor Family in Angiogenesis. (invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
US-Japan Cancer Research Meeting 370 ??? ??? 2001

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya A Unique Signal Transduction of VEGF and its Receptor Family involved in Tumor Angiogenesis. (invited special lecture)
学術雑誌名 ページ 発行年
Samsung International Symposium on Cancer ??? ??? ??? 2001

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya, Tomoko Takahashi, Sachiyo Ogawa, Sachie Hiratsuka, Asako Sawano, Tetsuo Noda1, and Sachiko Yamaguchi A Unique Signal Transduction from Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, KDR/Flk-1 and Flt-1. (invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
US-Japan Cooperative Cancer Research Program, Common Frontiers in Cancer Research. (NIH) ??? ??? ??? 2000

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya, Tomoko Takahashi, Sachiyo Ogawa, Sachie Hiratsuka, Jin-Cai Luo, Tetsuo Noda1, and Sachiko Yamaguchi A Unique Signal Transduction of VEGF and its Receptor Family in Angiogenesis. (organizer)
学術雑誌名 ページ 発行年
15th France-Japan Cancer Research Workshop Strasbourg ??? ??? 2000

全著者名 論文名
Masabumi Shibuya on the VEGF receptor signaling. (invited speaker)
学術雑誌名 ページ 発行年
Meeting on VEGF Philadelphia ??? ??? 2000


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