| 研究推進分野名 | 感染と生体防御 | |
| 研究プロジェクト名 | 細菌のエスケープ機構・病原因子に対する宿主応答を中心とした細菌感染病態の基礎的解析と生体防御への応用 | |
| （英文名） | Basic Analysis of Bacterial Infection with Respect to Escape and Virulence Mechanism of Bacteria and its Application to the Host Defense | |
| 研究期間 | 平成９年度 〜 平成１３年度 |
| プロジェクト・リーダー名 | 研究経費 | ３１５，４２１千円 | ||
| 氏名・所属研究機関 所属部局・職名 |
光山正雄 ・京都大学 ・大学院医学研究科 ・教授 | 内訳 | 平成 ９年度 | ５２，６２８千円 |
| 平成 １０年度 | ７２，４２０千円 | |||
| 平成 １１年度 | ６６，０９６千円 | |||
| 平成 １２年度 | ５９，８５４千円 | |||
| 平成 １３年度 | ６４，４２３千円 | |||
１．研究組織
| 氏名 | 所属機関・部局・職 | 研究プロジェクトでの役割分担 |
| 河村 伊久雄 | 京都大学・大学院医学研究科・助手 | 細胞内寄生菌の病原因子と宿主応答 |
| 西渕 光昭 | 京都大学・東南アジア研究センター・教授 | ビブリオ属細菌の病原因子 |
２．研究計画の概要
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細菌感染の発症には、細菌が有する種々の病原因子が関与するが、同時に宿主自然免疫による応答、とくにサイトカインは病態形成に深く関与すると同時に、獲得免疫による特異的免疫防御の誘導にも重要である。宿主防御の第一線を担うのは抗原特異性はないが高い殺菌能を示す食細胞であるが、細菌のなかには食細胞による貪食を免れたり、貪食されても細胞内殺菌機構をエスケープして生残増殖し、持続的感染をきたすものがある。結核菌やリステリア(Listeria monocytogenes)は、食胞とリソソームの融合を阻害したり食胞を脱出することによりマクロファージ内で増殖することができる。このようなエスケープ因子についての研究はその緒についたところであり、エスケープ因子がどのように病態に関わり、また宿主応答を引き起こすかをの詳細を研究することから、細胞内寄生のbiologyの理解が深まり、この種の感染に対応する上での基本的知見を提供することが期待される。細胞内寄生菌に対する宿主防御免疫はTH１型免疫に依存し、その誘導は生菌では可能であるが、死菌や単一抗原では不可能であり、エスケープ因子や病原因子が免疫誘導に深く関わることが示唆される。 本研究では、主としてリステリアおよびMycobacterium bovis(BCG)を用いたマウスでのin vivoおよびin vitro感染を基本とし、その生菌と死菌にみられる宿主免疫応答の違いがどのような因子の、どのような機序によるかを、菌側因子の構造活性と宿主サイトカイン応答を軸に明らかにすることを目指した。さらに、細胞内寄生性真菌に対する宿主応答や、ビブリオ属の病原因子の発現や分子疫学についても研究を行った。 |
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(1) リステリアの中心的エスケープ因子であるLLOの宿主免疫誘導における新規な機能の解明 (2) LLOに代表されるチオール活性化膜傷害毒素タンパクの構造と機能の分子論的解明 (3) In vivoにおけるリステリア感染の進展や病態に関わるサイトカインなど宿主側因子の解明 (4) BCG生菌に対するTH１応答の機構解明 (5) 細胞内寄生性真菌による感染モデルの確立、病原性と宿主応答の機構解明 (6) 病原ビブリオにおける病原因子の発現機構と新規流行株の分子疫学的解析 |
| ４−１ 研究計画、目的に対する成果 |
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(1)リステリアのエスケープ因子として最も重要なLLOには、従来知られた細胞膜傷害活性のみならず宿主サイトカイン応答を誘導する新規な活性を示すことを、精製標品とリコンビナント標品により確定した。とくにLLOが示すインターフェロンγ(IFN-γ)誘導活性は宿主TH１応答と獲得免疫による防御の成立に必須であることを明らかにし、T細胞アジュバントとしての生体応用の可能性を示した。 (2)LLOの各種変異タンパクを作製し、この分子のドメイン４が膜傷害発現における膜コレステロールへの結合に必須であるが、サイトカイン誘導にはドメイン４は不要でドメイン1-3にその活性があること、すなわち、同一毒素タンパク分子上の異なったドメインに全く異なった活性があることを明らかにした。異なる菌種の同一ファミリー分子の多数のリコンビナント、変異体標品を作製し、多くのファミリー分子には同様のドメイン依存性の活性があり、サイトカイン誘導活性にはN末端のPEST配列が重要であることを示唆する成績が得られた。 (3)リステリア感染では、LLOにまずマクロファージが応答してIL-12, IL-18を産生し、これらがNK細胞からのIFN-γ応答を誘導すること、TLR2/4の両者が関与するらしいことが明かとなった。また、肝クッパー細胞のスカベンジャーレセプターが感染マウスの肝での病態に重要な役割を果たすことが示された。 (4)BCG生菌には死菌と異なる強いIL-12, IFN-γ誘導活性があり、分裂早期に分泌されるタンパク性の因子が見い出され、物性特定への展望がひらかれた。 (5)Sporothrix schenkiiの感染モデルを確立し、TH１応答がこの種の真菌感染防御に必須であること、局所から全身への播種には宿主因子よりも菌側因子の比重が大であることが明かとなった。 (6)腸炎ビブリオの新規病原株を特定し、その東南アジアにおける分布と伝播が分子疫学的に明かとなった。また、コレラ菌で病原性発現調節に関わるtoxRS遺伝子は必ずしも他種ビブリオでは作用しないことが遺伝子ノックアウト変異株を用いて示された。 |
| ４−２ 研究計画、目的外の成果 |
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５年間という期間であったため、得られた成果によって研究の重点が当初のin vivoでの研究から、やや生化学的なin vitroでの研究にシフトした。予想しなかった成果として、LLOに見出した新規のサイトカイン誘導活性は、相同性の高い同一ファミリー分子には完全に共通して普遍的にみられるものと予想したが、強い膜傷害活性を示しながらもドメイン1-3に全くサイトカイン誘導活性がみられないもの（Listeria ivanovii由来のILO）が見出された。高い相同性にもかかわらず活性の有無が異なる機序を詳細に検討するなかから、N末端のPEST配列が重要であること、恐らく細胞内での何らかの未知分子とのinteractionが必要である可能性が提示された。これによって、本研究終了時点では最終的な結論を得るには至らなかったが、LPSと細胞内Nodタンパクとのinteractionによるシグナル伝達のような、グラム陽性菌由来タンパク毒素と細胞内分子の相互関係によるサイトカイン遺伝子発現という、新たな展開が期待されるメカニズムの発見への大きな足掛かりが得られたことは、当初想定しないものであった。 |
| ４−３ 研究成果の展望 |
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本研究の成果のなかで最も大きな学術的インパクトは、代表的細胞内寄生菌であるリステリアの主要なエスケープ／病原因子として知られるリステリオリシンO(LLO)に、全く新規な活性として宿主サイトカイン誘導能を見出し、その膜傷害活性とサイトカイン誘導活性が、同一分子の異なったドメインに依存することを明らかにした点である。LLOをはじめ各種グラム陽性細菌に分布する孔形成性細胞傷害タンパク（チオール活性化細胞傷害性タンパク）は、溶血素として知られ、膜傷害の生化学的研究対象に過ぎなかったが、我々は初めてこのタンパクが菌側の病原因子に留まらず、サイトカイン誘導活性を同時に有し、獲得免疫を担うTH1細胞の誘導に積極的に関わる因子であることを示した。これにより、何故抗原性を示す死菌や単一タンパクではリステリア感染防御免疫が誘導できないかが説明できるだけでなく、TH１誘導型ワクチンには内因性IFN-γ誘導因子の併用が不可欠であることを明確にした。従来細菌のタンパク毒素研究は毒性活性のみが対象となり、宿主応答を引き起こす分子としての視点がなかったが、我々がLLOに加え多くのファミリー分子のリコンビナント標品、変異タンパク、ドメインスワッピングなどを作製し、異なった活性が異なったドメインに依存することを明らかにしたことは、細菌毒素の研究に新たなパラダイムを提示したということもできる。事実、多様な細菌毒素タンパクに、それまで知られた毒性以外の宿主応答刺激活性を検索しようとする動きが最近多くみられるようになっている。 本研究期間中に最終完成には至っていないが、この種のタンパクのN末端の特殊な配列が細胞内で認識されシグナル伝達を起こす可能性については、LPSとNodタンパクの連関と同様に、グラム陽性菌によるマクロファージNF-κB活性化の新たな機序が見出される可能性を強く示唆した。 LLOをはじめとするこのファミリータンパクのサイトカイン誘導活性の細小単位の決定には今しばらくの時間を要するが、感染免疫の賦活という臨床応用も期待される。 |
| ４−４ 本事業の趣旨に鑑み、果たした役割 |
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未来開拓学術研究では、新たなパラダイムを形成するような成果が期待されるものと思われる。前項にも示したように、溶血素としてのみ認識されてきたチオール活性化細胞傷害性タンパクに、膜傷害活性中心とは異なるドメイン依存的な新規の活性、宿主サイトカイン誘導活性の存在を見出し、LLOを中心としたこのファミリー分子の活性に新たな研究の展開をもたらした。また、BCGの生菌と死菌によるTH１誘導の違いを、宿主サイトカイン応答の違いで説明できることを示した。この成果により次のような新たな展開を可能にしたと考える。 1) タンパク毒素の機能のとらえ方に、宿主応答の刺激という新たな視点をもたらし、他種の毒素タンパクと宿主応答へ新たな展開の可能性を示唆した。 2) サイトカイン誘導活性が、LLOに代表されるチオール活性化細胞傷害性タンパクにかなり共通してみられることを示したことにより、リステリア属菌以外では従来その病因論的意義が不明であったS. pneumoniae, C. perfringensなどにおけるPLY, PFOなどの病態や炎症への関与が新たに解明されることが期待される。 3) この種のタンパクにみられるサイトカイン誘導活性中心であるドメイン1-3のとくにN末端の配列の確定により、新たなサイトカイン応答リガンドの細小単位が決定でき、TH1誘導アジュバントとしての応用への展開が期待される。 4) 細胞内寄生菌であるリステリアのLLOの活性ドメインによりサイトカイン応答を起こす細胞内分子の探索から、シグナル伝達における新たな機構の解明が期待される。 |
５．キーワード
(1)細胞内寄生菌、(2)エスケープ因子、(3)リステリア
(4)リステリオリシンO、(5)チオール活性化細胞傷害タンパク、(6)TH１細胞
(7)BCG、(8)インターフェロンγ
６．研究成果発表状況
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Yutaka Ito, Ikuo Kawamura, Chikara Kohda, Takamasa Nomura, Terumi Kimoto, Isao Watanabe, and Masao Mitsuyama | Seeligerolysin O, a cholesterol-dependent cytolysin of Listeria seeligeri, induces gannma interferon from spleen cells of mice | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Infect. Immun. | Submitted | ??? | ??? | 2002 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Chikara Kohda, Ikuo Kawamura, Hisashi Baba, Takamasa Nomura, Yutaka Ito, Terumi Kimoto, Isao Watanabe, and Masao Mitsuyama | Dissociated linkage of cytokine-inducing activity and cytotoxicity to different domains of listeriolysin O from Listeria monocytogenes | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Infect. Immun. | 70 | 3 | 1334-1341 | 2002 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Takamasa Nomura, Ikuo Kawamura, Kousuke Tsuchiya, Chikara Kohda, Hisashi Baba, Yutaka Ito, Terumi Kimoto, Isao Watanabe, and Masao Mitsuyama | Essential role of interleukin 12 (IL-12) and IL-18 for gamma interferon production induced by listeriolysin O in the spleen cells of mice | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Infect. Immun. | 70 | 3 | 1049-1055 | 2002 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Hisashi Baba, Ikuo Kawamura, Chikara Kohda, Takamasa Nomura, Yutaka Ito, Terumi Kimoto, Isao Watanabe, Satoshi Ichiyama, and Masao Mitsuyama | Induction of gamma interferon and nitric oxide by truncated pneumolysin that lacks pore-forming activity | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Infect. Immun. | 70 | 1 | 107-113 | 2002 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Jun Okuda, Toshihiro Nakai, Park Se Chang, Takanori Oh, Takeshi Nishino, Tsutomu Koitabashi, and Mitsuaki Nishibuchi | The toxR gene of Vibrio (Listonella) anguillarum controls expression of the major outer membrane proteins but not virulence in a natural host model | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Infect. Immun. | 69 | ??? | 6091-6101 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Sumalee Kondo, Urairat Kongmuang, Sineenart Kalnauwakul, Chiho Matsumoto, Chien-Hisen Chen, and Mitsuaki Nishibuchi | Molecular epidemiologic analysis of Vibrio cholerae O1 isolated during the 1997-1998 cholera epidemic in southern Thailand | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Epidemiol. Infect. | 127 | ??? | 7-16 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Yutaka Ito, Ikuo Kawamura, Chikara Kohda, Hisashi Baba, Terumi Kimoto, Isao Watanabe, Takamsa Nomura, and Masao Mitsuyama | Difference in cholesterol-binding and cytolytic activities between listeriolysin O and seeligeriolysin O : a possible role of alanine residue in tryptophan-rich undecapeptide | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| FEMS Microbiol. Lett. | 203 | 2 | 185-190 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Hisashi Baba, Ikuo Kawamura, Chikara Kohda, Takamasa Nomura, Terumi Kimoto, Yutaka Ito, Isao Watanabe, and Masao Mitsuyama | Essential role of domain 4 of pneumolysin from Streptococcus pneumoniae in cytolytic activity as determined by truncated proteins | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Biochem. Biophys. Res. Comm. | 281 | ??? | 37-44 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Sadhana Chitale, Sabine Ehrt, Ikuo Kawamura, Takao Fujimura, Nobuyuki Shimono, Naveen Anand, Sangwei Lu, Leona Cohen-Gould, and Lee W. Riley | Recombinant Mycobacterium tuberculosis protein associated with mammalian cell entry | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Cell. Microbiol. | 3 | 4 | 247-254 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Takuro Ishiguro, Makoto Naito, Takashi Yamamoto, Go Hasegawa, Fumitake Gejo, Masao Mitsuyama, Hiroshi Suzuki, and Tatsuhiko Kodama | Role of macrophage scanvenger receptors in response to Listeria monocytogenes infection in mice | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Amer. J. Pathol. | 158 | ??? | 179-188 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Toshiaki Tachibana, Touhei Matsuyama, Yutaka Ito, and Masao Mitsuyama | Sporothrix schenkii thermo-tolerant mutants losing fatal visceral infectivity but retaining high cutaneous infectivity | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Med. Mycol. | 39 | ??? | 295-298 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Varaporn Vuddhakul, Toshihiro Nakai, Chiho Matsumoto, Takanori Oh, Takeshi Nishino, Chien-Hsien Chen, Mitsuaki Nishibuchi, and Jun Okuda | Analysis of the gyrB and toxR gene sequences of Vibrio hollisae and establishment of the gyrB- and toxR-targeted PCR methods for isolation and identification of V. hollisae in the environment | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Appl. Environ. Microbiol. | 66 | ??? | 3506-3514 | 2000 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Varaporn Vuddhakul, Ashrafazzuman Chowdhury, Varaporn Laohaprertthisan, Punnee Pungrasamee, Nuanjira Patararungrong, Pongpaga Thianmontri, Masanori Ishibashi, Chiho Matsumoto, and Mitsuaki Nishibuchi | Isolation of Vibrio parahaemolyticus strains belonging to a pandemic O3:K6 clone from environmental and clinical sources in Thailand | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Appl. Environ. Microbiol. | 66 | ??? | 2685-2689 | 2000 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Chiho Matsumoto, Jun Okuda, Masanori Ishibashi, Masaaki Iwanaga, Pallavi Garg, Thandavarayan Rammamurthy, Hin-Chung Wong, Angelo Depaola, Yung Bu Kim,M. John Albert, and Mitsuaki Nishibuchi | Pandemic spread of an O3:K6 clone of Vibrio parahaemolyticus and emergence of related strains evidenced by arbitorarily primed PCR and toxRSsequence analyses | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| J. Clin. Microbiol. | 38 | ??? | 578-585 | 2000 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Varaporn Vuddhakul, Nuanjira Patararungrong, Punnee Pungrasamee, Siroj Jitsurong, Tadaaki Morigaki, Norio Asai, and Mitsuaki Nishibuchi | Isolation and characterization of Escherichia coli O157 from retail beef and bovine feces in Thailand | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| FEMS Microbiol. Lett. | 18 | ??? | 118-122 | 2000 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Seiji Kayama, Masao Mitsuyama, Nobuaki Sato, and Katsuyoshi Hatakeyama | Overgrowth and translocation of Escherichia coli from intestine during prolonged external feeding in rats. | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| J. Gastroenterol | 35 | 1 | 15-19 | 2000 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Toshiaki Tachibana, Touhei Matsuyama, and Masao Mitsuyama | Involvement of CD4+ T cells and macrophages in acquired protection against infection with Sporothrix schenckii in mice | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Med. Mycol. | 37 | ??? | 397-404 | 1999 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Yusuke Ebe, Go Hasegawa, Hisakazu Takatsuka, Hajime Umezu, Masao Mitsuyama, Masaaki Arakawa, Naofumi Mukaida, and Makoto Naito | The role of Kupffer cells and regulation of neutrophil migration into the liver by a C-X-C chemokines in primary listeriosis | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Pathol. Int. | 49 | ??? | 519-532 | 1999 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Yoshinari Tanabe, Huabao Xiong, Takamasa Nomura, Masaaki Arakawa, and Masao Mitsuyama | Induction of protective T cells against Listeria monocytogenes in mice by immunization with a non-immunogenic strain of bacteria and liposome-encapsulated listeriolysin O | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Infect. Immun. | 67 | 2 | 568-575 | 1999 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Jun Okuda, and Mitsuaki Nishibuchi | Manifestation of the Kanagawa phenomenon, the virulence-associated phenotype, of Vibrio parahaemolyticus depends on a particular single base change in the promoter of the thermostable direct haemolysin gene | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Mol. Microbiol. | 30 | ??? | 499-511 | 1998 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Satoshi Ohya, Yoshinari Tanabe, Masato Makino, Takamasa Nomura, Huabo Xiong, Masaaki Arakawa, and Masao Mitsuyama | The contributioin of reactive oxygen intermediates and reactive nitrogen intermediates to listericidal mechanisms differ in macrophages activated pre- and postinfection | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Infect. Immun. | 66 | 9 | 4043-4049 | 1998 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Huabo Xiong, Satoshi Ohya, Yoshinari Tanabe, and Masao Mitsuyama | Administration of killed bacteria together with listeriolysin O induces protective immunity against Listeria monocytogenes in mice | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Immunology | 94 | 1 | 14-21 | 1998 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Toshiaki Tachibana, Touhei Matsuyama, and Masao Mitsuyama | Characteristic infectivity of Sporothrix scehnkii to mice depending on routes of infection and inherent fungal pathogenicity | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Med. Mycol. | 36 | 1 | 21-27 | 1998 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Toshiya Kobayashi, Toshihiro Ohmori, Minoru Yanai, Yasuyoshi Takeshita, and Masao Mitsuyama | Protective effect of administration of skim milk on exogfenous and endogenous infection in mice | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Microbiol. Immunol. | 42 | 3 | 203-209 | 1998 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Takayuki Yoshimoto, Chrong-Reen Wang, Toshihiko Yoneto, Seiji Waki, Shinji Sunaga, Yoshinori Komagata, Masao Mitsuyama, Jun-ichi Miyazaki, and Hideo Nariuchi | Reduced Th1 responses in interleukin-12 p40 transgenic mice | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| J.Immunol. | 160 | 2 | 588-594 | 1998 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Satoshi Ohya, Huabo Xiong, Yishinari Tanabe, Massaki Arakawa, and Masao Mitsuyama | Killing mechanism of Listeria monocytogenes in activated macrophages as determined by an improved assay system | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| J. Med. Microbiol. | 47 | 2 | 211-215 | 1998 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Shinsuke Taki, Takeo Sato, Kouetsu Ogasawara, Takeo Fukuda, Mitsuharu Sato, Shigeaki Hida, Gen Suzuki, Masao Mitsuyama, Eun-Hee Shin, Soumei Kojima, Tadatsugu Taniguchi, and Yoshihoro Asano | Multi-stage regulation of Th1-type immune responses by the transcription gactor IRF-1 | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Immunity | 6 | 6 | 673-679 | 1997 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Jianfei Yang, Ikuo Kawamura, and Masao Mitsuyama | Involvement of inflammatory cytokines and nitric oxide in the expression of non-specific resistance to Listeria monocytogenes in mice induced by viable but not killed Mycobacterium bovis BCG | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Microb Pathogenesis | 22 | ??? | 79-88 | 1997 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Jianfei Yang, Ikuo Kawamura, and Masao Mitsuyama | Requirement of the initial production of gamma interferon in the generation of protective immunity of mice against Listeria monocytogenes | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Infect. Immun. | 65 | ??? | 72-77 | 1997 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Hubao Xiong, Satoshi Ohya, Yoshinari Tanabe, and Masao Mitsuyama | Persistent production of IFN-γand IL-12 is essential for the generation of protective immunity against Listera monocytogenes | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Clin. Exp. Immunol | 108 | 3 | 456-462 | 1997 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Jiang Yang, and Masao Mitsuyama | An esseantial role for endogenous interferon-γin the generation of protecitive T cells against Mycobacterium bovis BCG | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Immunology | 91 | 4 | 529-535 | 1997 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Masao Mitsuyama | Development of new anti-tuberculosis vaccine in Japan (Invited) | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| WHO Global Forum on TB Vaccines Research and Development | Jeneva, Switzerland | ??? | ??? | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Ikuo Kawamura, Taijin Kaku, and Masao Mitsuyama | A heat-stable factor from viable M. bovis BCG responsible for induction of both INF-gamma production and protective immunity | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| 36th US-Japan Tuberculosis and Leprosy Research Conference | New Orleans, Louisi | ??? | 110-114 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Masao Mitsuyama | Dual role of listeriolysin O in the virulence expression and the induction of protective immunity in Listeria monocytogenes infection (Invited) | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| The Awaji International Forum on Infection and Immunity | Awaji Island, Japan | I-6 | 4-4 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Masao Mitsuyama, M | Thiol-activated cytolysins from gram-positive bacteria as a possible new bacterial modulin : Implication in the immune response (Invited) | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| The 5th Korea-Japan International Symposium on Microbiology. | Kyongju, Korea | SL-1 | 13-15 | 2000 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Ikuo Kawamura, and Masao Mitsuyma | Characterization of bacterial toxin as an immuno-modulator : Effect of listeriolysin O on host defense and analysis of its cytokine-inducing activity | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| 35th US-Japan Research Conference on Tuberculosis and Leprosy | Yokohama, Japan | ??? | 154-158 | 2000 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Masao Mitsuyama | Essential role of hemolysin (LLO) of Listeria monocytogenes in the generation of protective immunity of the host | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| French -Japanese Workshop on Molecular Aspects of Bacterial Infections | Paris, France | ??? | ??? | 2000 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Masao Mitsuyama | Sate of Sience : Tuberculosis. A keynote Lecture (Invited) | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| 5th International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim | Chennai, India | ??? | 13-14 | 2000 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Masao Mitsuyama, Ikuo Kawamura, Chikara Kohda, and Takamasa Nomura | Induction of TH-1-dependent protective antibacterial immunity by using recombinant listeriolysin 0 (LLO) | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| IXth World Congress of Bacteriology & Applied Microbiology | Sydney, Australia | BOS13.04 | 32-32 | 1999 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Masao Mitsuyama, and Ikuo Kawamura | Bacterial toxin-induced cytokine production: Analysis using recombinant listeriolysin O and application to anti-mycobacterial protection | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| 34th US-Japan Tuberculosis and Leprosy Research Conference | San Francisco, Cali | ??? | 78-82 | 1999 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Masao Mitsuyama | Cytokine Response of the host against virulence factor of Listeria monocytogenes and its implication in protective immunity | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| The 10th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience | Tokyo, Japan | S6-2 | 46-47 | 1998 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Masao Mitsuyama, Jianfei Yang, and Yoshiya Tanabe | Virulence factor-dependent induction of endogenous cytokines and its application to the generation of protective immunity to intracellular bacteria | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| 32nd US-Japan Tuberculosis and Leprosy Research Conference | Cleveland, Ohio | ??? | 128-131 | 1997 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| 光山正雄、幸田力（分担執筆） | 細菌毒素ハンドブック（編者：櫻井純、本田武司、小熊恵二） | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| サイエンスフォーラム社 | 東京 | ISBN-4-916164-54-7 | 386-392 | 2002 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| Masao Mitsuyama, Chikara Kohda | Handbook of Bacterial Protein Toxins (Editor: Jun Sakurai, Takeshi Honda, Keiji Kokuma) | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| Science Forum-sha | Tokyo | ISBN4-916164-54-7 | 386-392 | 2002 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| 光山正雄（分担執筆） | 標準微生物学第8版 （編者：平松啓一、山西弘一） | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| 医学書院 | 東京 | ISBN4-260-10451-9 | 11-29 | 1999 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| Masao Mitsuyama | Standard Textbook of Microbiology, 8th Edition (Editor: Keiichi Hiramatsu, Kouichi Ymanishi) | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| Igakushoin | Tokyo | ISBN4-260-10451-9 | 11-29 | 1999 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| 光山正雄（監訳） | 臨床微生物学ハンドブック | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| 医薬ジャーナル社 | 大阪 | ISBN4-7532-1893-7 C | 1-411 | 2001 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| Masao Mitsuyama | Handbook of Clinical Microbiology (Translation) | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| Iyaku Journal-sha | Osaka | ISBN4-7532-1893-7 C | 1-411 | 2001 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| 光山正雄 （編集、分担） | 結核 | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| 医薬ジャーナル社 | 大阪 | ISBN4-7532-1875-9 | 125-135, 172-181 | 2001 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| Masao Mitsuyama | Tuberculosis (Editor.: M. Mitsuyama) | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| Iyaku Journal-sha | Osaka | ISBN4-7532-1875-9 | 124-135, 172-181 | 2001 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| 河村伊久雄（分担執筆） | マラリア学ラボマニュアル（編者：田辺和裄、脇誠治、小島荘明、北潔） | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| 菜根出版 | 東京 | ISBN4-7820-0152-5 | 151-156 | 2000 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| Ikuo Kawamura | Laboratory Manual for Malaria Research（Editor: Kazuyuki Tanabe, Seiji Waki, Soumei Kojima, Kiyoshi Kita） | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| Saikon-Shuppan | Tokyo | ISBN4-7820-0152-5 | 151-156 | 2000 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| 光山正雄（分担執筆) | 岩波講座 現代医学の基礎 第１１巻 感染と生体防御 （編者：竹田美文、渡辺武） | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| 岩波書店 | 東京 | ISBN4-00-019021-9 | 21-34 | 2000 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| Masao Mitsuyam | Iwanami-Basic for modern Medicine No.11 Infection and Host Defense (Editor: Yoshihumi Takeda, Takeshi Watanabe) | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| Iwanami-shoten | Tokyo | ISBN4-00-019021-9 | 21-34 | 2000 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| 光山正雄（分担執筆） | 微生物学第１版（編者：畑中正一、嶋田甚五郎） | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| 文光堂 | 東京 | ISBN4-8306-0511- | 41-54 | 1999 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| Masao Mitsuyama | Microbiology, 1st Edition (Editor: Shouichi Hatanaka, Jingoro Shimada) | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| Bunkoudou | Tokyo | ISBN4-8306-0511-1 | 41-54 | 1999 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| 中山宏明、光山正雄、関水和久、中村喜代人 | 微生物学改訂第７版 | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| 医学書院 | 東京 | ISBN4-260-10448-9 | 102-174,422-433 | 1998 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| Hiroaki Nakayama, Masao Mitsuyama, Kazuhisa Sekimizu, Kiyoto Nakamura | Textbook of Microbiology, 7th Edition | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| Igakushoin | Tokyo | ISBN4-260-10448-9 | 102-174,422-433 | 1998 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| 光山正雄（分担執筆） | 戸田新細菌学改訂第31版（編者：天児和暢、南嶋洋一） | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| 南山堂 | 東京 | ISBN4-525-16011-X | 212-228, 313-325 | 1997 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| Masao Mitsuyama | Toda's New Bacteriology, 31st Edition (Editor: Kazunobu Amako, Youichi Minamishima) | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| Nanzandou | Tokyo | ISBN4-525-16011-X | 212-228, 313-325 | 1997 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| 光山正雄（編集） | マクロファージと生体防御ー新しい研究の展開ー | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| 菜根出版 | 東京 | ISBN4-7820-0132-0 | 184-202 | 1997 |
| 全著者名 | 書名 | |||
| Masao Mitsuyama | Macrophage and Host Defense -Development of Recent Research - | |||
| 出版者名 | 出版場所 | ISBN番号 | ページ | 発行年 |
| Saikon-Shuppan | Tokyo | ISBN4-7820-0132-0 | 184-202 | 1997 |