平成13年度日本学術振興会未来開拓学術研究推進事業研究成果報告書概要



研究推進分野名 感染と生体防御
 
研究プロジェクト名 ヒト免疫不全ウイルス(HIV-1)感染症の病理病態解析とその治療法の開発
 
(英文名) Study of Pathophysiology of HIV-1 Infection and Development of AIDS Therapy
 
研究期間 平成9年度 〜 平成13年度

プロジェクト・リーダー名 研究経費 607,563千円
氏名・所属研究機関
所属部局・職名
満屋裕明 ・熊本大学 ・医学部 ・教授 内訳 平成 9年額127,051千円
平成10年度119,165千円
平成11年度118,254千円
平成12年度115,639千円
平成13年度127,454千円

1.研究組織

氏名 所属機関・部局・職 研究プロジェクトでの役割分担
松下 修三 熊本大学・エイズ学研究センター・教授 HIV感染症治療による病態の変化、抗HIV免疫療法と抗ウイルス剤の併用効果
白阪 琢磨 国立大阪病院・臨床研究部・内科医長 抗ウイルス剤耐性発現のメカニズム、多剤耐性臨床分離株の解析
原田 信志 熊本大学・医学部・教授 HIVインテグレースの構造と機能、インテグレース阻害剤の開発(平成12年3月31日まで)
馬場 昌範 鹿児島大学・医学部・教授 新規の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤などのデザインと開発(平成12年4月1日から)
森内 浩幸 長崎大学・医学部・教授 HIV感染症治療による病態の変化(平成13年4月1日から)

2.研究計画の概要

 逆転写酵素阻害剤とプロテアーゼ阻害剤の両者がAIDSの治療に用いられるようになってHIV感染症の臨床像はかつてないほど大きく変化した。まさにAIDSとHIV感染症は「死の病」から「治療可能な慢性感染性疾患」へと変貌したと言ってよい。しかしどの病期でどの組み合わせの治療法をとるべきかについての指針は必ずしも確立されていない。しかも、HIV-1は両阻害剤に対して容易に耐性を発現し、その耐性は多剤耐性であることが多い。事実、いかなるプロテアーゼ阻害剤を含んだ多剤併用療法にも反応しない症例が多数存在する。本研究では、抗ウイルス治療を受けているHIV-1感染症例のHIV-1株を単離、その特性につて解析すると共に、HIV-1が耐性を発現しにくい薬剤、発現しても他薬剤との交差耐性を有しない新規の逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、更にインテグレース阻害剤などの開発をX線結晶解析などを用いたデザインを通じて進め、臨床応用の道を開く。更に新しいクラスの抗ウイルス剤の開発を進めるとともに作用機序の異なる免疫療法や遺伝子治療などと抗ウイルス剤多剤併用療法を組み合わせた新しい治療法についての研究を展開する。

3.研究目的
1. 抗ウイルス薬の投与を長期に亘って受けている本邦のHIV感染症例から臨床HIV株を分離、耐性変異出現の態様について解析を進める。さらに同定した耐性付与遺伝子変異をクローン化し、その特異性についてウイルス学的、酵素学的に検討、これらに感受性を有する新規の抗ウイルス剤を同定する。
2. 新規の逆転写酵素阻害剤 (RTIs) の開発を行う。これらについて耐性誘導を行うと共に種々の薬剤変異株に対する活性の検討を行う。このようにして得られた有望な化合物については新規のプロテアーゼ阻害剤との併用も含めて臨床試験を目指す。
3. 新規のプロテアーゼ阻害剤(PIs)の開発を行う。さらに選別した化合物について既存のプロテアーゼ阻害剤との併用での抗ウイルス活性の検討、耐性発現のスペクトラムin vitroでの解析(耐性誘導)などを行う。得られた遺伝子変異を有した感染性クローンを用いた検討や変異プロテアーゼのX線結晶構造解析を行う。
4. 新たな作用機序を持つ抗HIV剤(インテグレース阻害剤や接着阻害剤など)の基礎的検討を始める。さらにより活性の高い化合物の開発、デザインを進め、得られた化合物について耐性機序の検討などを行い、前臨床試験、臨床応用を目指す。
5. HIVに対する免疫応答の役割についての基礎研究を行い、HIVに対する細胞性・液性免疫応答の誘導法の開発(免疫療法)を目指す。さらに免疫療法・遺伝子治療と多剤併用療法の組み合わせなどについても検討する。

4.研究成果の概要
4−1 研究計画、目的に対する成果
本研究では既存のRTIs, PIsに対して活性を有する新規のRTI, PIの開発及びその活性発揮のメカニズムの解析を行い、複数の成果が得られた。
RTIsに関して、複数のRTIsに対して高い薬剤耐性を有する変異株、HIVMDRの発現機序の解明を行った。HIVMDRの発現にはRT領域の5個のアミノ酸の置換が必要とされているが、本研究においてはこれらのアミノ酸変異がウイルスの増殖能(fittness)に与える影響や5種類のアミノ酸変異で最初に出現するGIn151Metの出現のメカニズムを種々の組み換え感染性HIVクローンと組み換え逆転写酵素を作成して検討した。
既存のRTIsと交差耐性を示さない新規のRTIsの開発として、acyclic nucleoside 誘導体や、3'位にOH基を有しながら高い抗HIV活性を発揮する一連の4'-修飾ヌクレオシド誘導体(4'-ethynyl-2'-deoxynucleosides: 4'-E-dN) を同定、そうした抗ウイルス活性物質のいずれもがヌクレオシド系のRTIsとしてHIVのproviral DNA chain terminationを起こすことで抗ウイルス活性を発揮していることを示した。とりわけ、一連の4'-E-dN誘導体は既認可のRTIsに比較して極めて高い抗ウイルス活性を発揮、しかも全ての既認可のRTIsに対して高い薬剤耐性を示す臨床HIV変異株の増殖も野生株と同様に抑止することを示した。
さらに、薬剤耐性を誘導しにくい/しない新規のPIsの研究・開発に取り組み、柔軟な構造のP2' 部分を有することで他種類のPIsに対して高い交差耐性を有する変異株を含む広いスペトラムのHIVに強い抗ウイルス活性を発揮するJE2147/AG1776、およびプロテアーゼの活性部位のアミノ酸の側鎖ではなく主鎖に結合することで耐性が発現しにくく,しかもHIVMDRなどにも極めて高い活性を発揮するUIC94003/TMC126などの新世代のプロテアーゼ阻害剤を同定した。更にUIC94003/TMC126の誘導体で耐性発現やプロテアーゼとの結合態様の異なる複数のリード化合物を見い出した。
新たな作用機序の抗HIV剤の開発について、インテグラーゼ阻害剤の研究は研究スタッフ(コアメンバーの原田教授のグループ)の他大学への移動に伴い進展が得られなかった。また免疫療法・遺伝子治療と多剤併用療法の組み合わせの検討についても進展が得られなかった。しかし、新規のクラスの抗ウイルス剤として下記に示すように一連の接着阻害剤(CCR5阻害剤)を同定、解析を進めた。

4−2 研究計画、目的外の成果
新たな作用機序を有する抗HIV剤の開発の1環として、1999年より新規のCCR5 antagonistsの一員であるspirodiketopiperazine (SDP) 誘導体の研究に着手、プロトタイプの化合物 (E913) を同定、その抗HIV活性と作用機序を明らかにした。E913 とその誘導体は現在本邦で用いられている全てのRTIs及びPIsに対して高度の薬剤耐性を有する臨床R5-HIV変異株に対して極めて強い抗ウイルス活性を発揮、CXCR4阻害剤と併用すると何れの臨床株についてもほぼ完全にそれらの試験管内での増殖を抑止することを示した。さらにSDP誘導体のCCR5への結合様式の検討、ケモカインへの阻害の影響などについての検討も行った。 そして E913 よりも強力かつ薬物動態に優れた化合物の開発に成功、現在 in vivo (SCID-huマウスAIDSモデル)での抗ウイルス活性の解析を進めている。

4−3 研究成果の展望
満屋は米国国立衛生研究所における20年に及ぶ研究生活から得られたAIDSの治療法の開発に対する経験を元に新規の化合物として4'-E-dN、JE2147/AG1776、UIC94003/TMC126、更にE913とその誘導体を同定、それらのウイルス・酵素・薬理又は結晶解析学的特性を明らかにした。
学術的な意義としてRTIs, PIIsについては薬剤耐性HIVに有効な新規薬剤の開発が一刻も早く望まれる中で有望な複数の化合物を発表し、しかもこうした新規の物質がHIVの薬剤耐性獲得に抵抗するメカニズムについて遺伝子、酵素さらにX線結晶構造学な検討を加え、それらは今後のより新たな薬剤の開発のための有用な知見となっているのは特筆してよいと思われる。
CCR5阻害剤については、既に数種類の抗HIV剤が報告されているものの、いずれも臨床応用には至っていない。本研究では新規のCCR5阻害剤、spirodiketopiperazine(SDP)誘導体を同定、その後、更に強力で臨床応用の可能性のあるリード化合物を多数見い出した。 今後は最も臨床応用に適した化合物を多面的な検討を通じて選択、SCID-huマウスAIDSモデルなどを用いて、in vivo での抗ウイルス活性の解析など前臨床開発に資する基礎実験を進める。それとともに、標的細胞膜上に表現されているCCR5との結合様式など、その抗HIV作用の機序についての基礎的検討を行う。このような検討の中で強力な抗HIV作用を維持しながらケモカインとCCR5との結合は軽度しか阻害しないCCR5阻害剤を見い出しており、これらの知見は今後生体の分子をターゲットとする新規抗HIV剤の開発の際の興味ある情報となっている。
 4'-E-dN、JE2147/AG1776、UIC94003/TMC126、E913 とその誘導体、及びそれらのリード化合物の何れもが新規の化合物として特許の申請が終了又は予定されており、さらに活性、動態などの改善を加え、臨床応用への可能性が示されている。

4−4 本事業の趣旨に鑑み、果たした役割
 耐性HIVに対する新規抗HIV剤の開発が急務の中で、既存のクラス(RTIs, PIs)と新規のクラス(CCR5阻害剤など)の抗HIV剤の研究・開発は焦眉の課題である。 本研究では上述の通り、多数のRTIs, PIs, CCR5阻害剤の開発に成功、さらにそのうちの幾つかが前臨床・臨床試験の準備段階にある。これらの研究・開発を進めることができれば、日本からの初の抗HIV 剤の開発が実現する可能性がある。 また、本研究で対象となった化合物はいずれも新規のものであり、これらをプローブとしてウイルスの酵素の諸特性の解析、またケモカインレセプター、CD4分子、HIVの相互反応などの基礎研究を今後とも継続して行うことにより、基礎と臨床の両分野での「HIV学」の進展が期待される。

5.キーワード

(1)AIDS、(2)HIV、(3)逆転写酵素阻害剤
(4)プロテアーゼ阻害剤、(5)接着阻害剤、(6)薬剤耐性
(7)ケモカインレセプター、(8)ケモカイン、(9)結晶構造

6.研究成果発表状況

A.学術雑誌論文(Journal Papers)
全著者名 論文名
Gatanaga, H., Suzuki, Y., Tsang, H., Yoshimura, K., Kavlick, M.F., Mardy, S., Gorelick, R.J., Tang, C., Summers, M.F., and Mitsuya, H. Amino acid substitutions in non-cleavage sites of the gag region are indispensable for high level HIV-1 resistance to protease inhibitors.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Biol. Chem. 277 ??? 5952-5961 2002

全著者名 論文名
Miyakawa, T., Obaru, K., Maeda, K., Harada, S., and Hiroaki Mitsuya, H. Identification of amino acid residues critical for LD78β (a variant of human macrophage inflammatory protein-1α) binding to CCR5 and inhibition of R5 HIV-1 replication.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Biol. Chem. 277 ??? 4649-55 2002

全著者名 論文名
Yoshimura, K., Kato, R., Kavlick, M.F., Nguyen, A., Maroun, V., Maeda, K., Hussain, K.A., Ghosh, A.K., Erickson, J., and Mitsuya, H. UIC-94003: a potent protease inhibitor (PI) that inhibits multi-PI-resistant HIV-1 replication in vitro.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Virology. 76 ??? 1349-1358 2002

全著者名 論文名
Nosaka, K., Miyamoto, T., Sakai, T., Mitsuya, H., Suda, T., and Matsuoka, M. Mechanism of hypercalcemia in adult T-cell leukemia: Overexpression of RNAK ligand on adult T-cell leukemia cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Blood. 99 ??? 634-640 2002

全著者名 論文名
Horikawa, K., Kawaguchi, T., Ishihara, S., Nagakura, S., Hidaka, M., Kagimoto, T., Mitsuya, H., and Nakakuma, H. Frequency detection of T cells with mutations of the hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase gene in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.
学術雑誌名 ページ 発行年
Blood. 99 ??? 24-29 2002

全著者名 論文名
Iga, M., Okayama, A., Stuver, S., Matsuoka, M., Mueller, N., Aoki, M., Mitsuya, H., Tachibana, N., and Tsubouchi, H. Genetic evidence of transmission of human T-cell lymphotropic virus type 1 between spouses.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Infect. Dis. 185 ??? 691-695 2002

全著者名 論文名
Egron, D., Perigaud, C., Gosselin, G., Aubertin, A.M., Gatanaga, H., Mitsuya, H., Zemlicka, J., and Imbacha, J.L. Increase of the adenallene anti-HIV activity in cell culture using its bis(tBuSATE) phosphotriester derivative.
学術雑誌名 ページ 発行年
Bioorg Med Chem Lett. 12 ??? 265-266 2002

全著者名 論文名
Kudo, H., Matsuoka, T., Mitsuya, H., Nishimura, Y., and Matsushita, S. Cross-linking HLA-DR molecules on Th1 cells induces anergy in association with increased levels of Rap 1 and cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1.
学術雑誌名 ページ 発行年
Immunol. Lett. (in press) ??? ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Kimura, T., Yoshimura, K., Nishihara, K., Maeda, Y., Matsumi, S., Koito, A., and Matsushita, S. Reconstitution of spontaneous neutralizing antibody response against autologous HIV-1 in chronically infected patients during highly active antiretroviral therapy.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Infect. Dis. 185 ??? 53-60 2002

全著者名 論文名
Wang, F.X., Kimura, T., Nishihara, K., Yoshimura, K., Koito, A., and Matsushita, S. Emergence of autologous neutralization-resistant variants from pre existing quasispecies during viral-rebound of human immunodeficency virus type-1 infected patients under treatment of highly active anti retroviral therapy (HAART) .
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Infect. Dis. 185 ??? 608-617 2002

全著者名 論文名
Matsushita, S. Kimura, T Advance in treatment strategy and immune reconstruction against HIV-1 infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Microbiol. Immunol. 46 4 231-239 2002

全著者名 論文名
Baba, M. Basic approaches to anti-HIV resistance.
学術雑誌名 ページ 発行年
Nippon Rinsho 60 4 763-8 2002

全著者名 論文名
Kawamura, M., T. Naito, M. Ueno, T. Akagi, K. Hiraishi, I. Takai, M. Makino, T. Serizawa, K. Sugimura, M. Akashi and M. Baba Induction of mucosal IgA following intravaginal administration of inactivated HIV-1-capturing nanospheres in mice.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Med Virol 66 3 291-8 2002

全著者名 論文名
Moriuchi, M. and H. Moriuchi. In Vitro Reactivation of HIV-1 by Stimulation With Herpes Simplex Virus Infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Sex Transm Dis 29 5 308-309 2002

全著者名 論文名
Moriuchi, H. and M. Moriuchi HIV-suppressive factors
学術雑誌名 ページ 発行年
Nippon Rinsho 60 4 669-73 2002

全著者名 論文名
Hoshino, K., Asou, N., Okubo, T., Suzushima, H., Kiyokawa, T., Kawano, F., and Mitsuya, H. The absence of the p15INK4B gene alterations in adult patients with precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia is a favorable prognostic factor.
学術雑誌名 ページ 発行年
Brit. J. Haematol. 117 ??? ??? 531-540 2002

全著者名 論文名
Sakai, T., Matsuoka, M., Aoki, M., Nosaka, K., and Mitsuya, H. Missense mutation of interleukin 12 receptor b1 chain-encoding gene is associated with impaired immunity against mycobacterium avium complex infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Blood. 97 ??? 2688-2694 2001

全著者名 論文名
Kodama, E,, Kogo, S., Kitano, K., Machida, H., Gatanaga, H., Shigeta, S., Matsuoka, M., Ohrui, H., and Mitsuya, H. 4'-Ethynyl nucleoside analogs: potent inhibitors active against multi-drug-resistant HIV variants in vitro.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antimicrob. Agents Chemother. 45 ??? 1539-1546 2001

全著者名 論文名
Ohrui, H. and Mitsuya, H. 4'-C-Substituted-2'-deoxynucleosides: a family of antlretroviral agents which are potent against drug-resistant HIV variants.
学術雑誌名 ページ 発行年
Current Drug Targets - Infectious Disorders. 1 ??? 1-10 2001

全著者名 論文名
Kohgo, S., Mitsuya, H., and Ohrui, H. Synthsis of the L-enantiomer of 4' -C-ethylnyl-2'-deoxycytidine.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biosci. Biotechnol. Biochem. 65 ??? 1879-1882 2001

全著者名 論文名
Suzuki, S., Rahman, M., and Mitsuya, H. Diverse transcriptional response of CD4(+) T cells to stromal cell- derived factor (SDF)-1: cell survival promotion and priming effects of SDF-1 on CD4(+) T cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Immunol. 167 ??? 3064-3073 2001

全著者名 論文名
Maeda, K., Yoshimura, K., Shibayama, K., Habashita, H., Tada, H., Sagawa, K., Miyakawa, T., Aoki, M., Fukushima, D., and Mitsuya, H. Novel low molecular weight spirodiketopiperazine derivatives potently inhibit R5 HIV-1 infection through their antagonistic effects on CCR5.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Biol. Chem. 276 ??? 35194-35200 2001

全著者名 論文名
Yasunaga J, Sakai T, Nosaka K, Etoh K, Tamiya S, Koga S, Mita S, Uchino M, Mitsuya H, Matsuoka M. Impaired production of naive T lymphocytes in human T-cell leukemia virus type I-infected individuals: its implications in the immunodeficient state.
学術雑誌名 ページ 発行年
Blood. 97 ??? 3177-83 2001

全著者名 論文名
Kodama, E., Matsuoka, M., Ohrui, H., and Mitsuya, H. 4'-Ethynyl nucleoside analogs: potent inhibitors active against multi-drug-resistant HIV variants.
学術雑誌名 ページ 発行年
Int'l Antiviral News (in press) ??? ??? ??? 2001

全著者名 論文名
Ikegawa M, Matsumoto K, Herrmann S, Iwamoto A, Nakamura T, Matsushita S, Nakamura T, Honjo T, Tashiro K Elevated plasma SDF-1 protein level in the progression of HIV-1 infection/AIDS.
学術雑誌名 ページ 発行年
AIDS Res.Hum.Retrov. 17 7 587-595 2001

全著者名 論文名
Baba, M., M. Okamoto, N. Kashiwaba and M. Ono Anti-HIV-1 activity and structure-activity relationship of cepharanoline derivatives in chronically infected cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antivir Chem Chemother 12 5 307-12 2001

全著者名 論文名
Fujii, R., M. Okamoto, S. Aratani, T. Oishi, T. Ohshima, K. Taira, M. Baba, A. Fukamizu and T. Nakajima. A Role of RNA Helicase A in cis-Acting Transactivation Response Element- mediated Transcriptional Regulation of Human Immunodeficiency Virus Type 1.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Biol Chem 276 8 5445-51 2001

全著者名 論文名
Okamoto, M., M. Ono and M. Baba Suppression of cytokine production and neural cell death by the anti- inflammatory alkaloid cepharanthine: a potential agent against HIV-1 encephalopathy.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochem Pharmacol 62 6 747-53 2001

全著者名 論文名
Takashima, K., H. Miyake, R. A. Furuta, J. I. Fujisawa, Y. Iizawa, N. Kanzaki, M. Shiraishi, K. Okonogi and M. Baba. Inhibitory effects of small-molecule CCR5 antagonists on human immunodeficiency virus type 1 envelope-mediated membrane fusion and viral replication.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antimicrob Agents Chemother 45 12 3538-43 2001

全著者名 論文名
Baba, M., H. Miyake, M. Okamoto, Y. Iizawa and K. Okonogi Establishment of a CCR5-expressing T-lymphoblastoid cell line highly susceptible to R5 HIV type 1.
学術雑誌名 ページ 発行年
AIDS Res Hum Retroviruses 16 10 935-41 2001

全著者名 論文名
Moriuchi, M. and H. Moriuchi. A milk protein lactoferrin enhances human T cell leukemia virus type I and suppresses HIV-1 infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Immunol 166 6 4231-6 2001

全著者名 論文名
Moriuchi, M., H. Inoue and H. Moriuchi Reciprocal interactions between human T-lymphotropic virus type 1 and prostaglandins: implications for viral transmission.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Virol 75 1 192-8 2001

全著者名 論文名
Moriuchi, M. and H. Moriuchi. Octamer transcription factors up-regulate the expression of CCR5, a coreceptor for HIV-1 entry.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Biol Chem 276 12 8639-42 2001

全著者名 論文名
Falloon, J., Piscitelli, S., Vogel, S., Sadler, B., Mitsuya, H., Kavlick, M., Yoshimura, K., Rogers, M., LaFon, S., Manion, D., Lane, C., and Masur, H. Amprenavir, abacavir, and efavirenz in HIV-infected patients failing a protease inhibitor regimen: pharmacokinetic drug interactions and antiviral activity.
学術雑誌名 ページ 発行年
Clin. Infect. Dis. 30 ??? 313-318 2000

全著者名 論文名
Pilon, A.A., Marchand, C., Kavlick, M., Owen, J., Bajaj, K., Mitsuya, H., and Pommier, Y. Mutations in the HIV-1 integrase of patients receiving long-term dideoxynucleoside therapy do not confer resistance to AZT.
学術雑誌名 ページ 発行年
AIDS Res. Hum. Retrov. 16 ??? 1417-1422 2000

全著者名 論文名
Nosaka, K., Maeda, M., Tamiya, S., Sakai, T., Mitsuya, H., and Matsuoka, M. Increasing Methylation of the p16INK4A Gene is Associated with the Progression of Adult T-Cell Leukemia.
学術雑誌名 ページ 発行年
Cancer Res. 60 ??? 1043-8 2000

全著者名 論文名
Shimomura, T., Yonemura, Y., Miyazoe, T., Miyake, H., Kato, T., Miyazaki, H., Mitsuya, H., and Kawakita, M. Thrombopoietin supports the survival of murine Lin-, Sca-1+, c-Kit+, CD34- stem cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Intl J Hematol. 71 ??? 33-9 2000

全著者名 論文名
Asou, N., H. Suzushima, S. Nishimura, T. Okubo, H. Yamasaki, M. Osato, K. Hoshino, K. Takatsuki and H. Mitsuya. Long-term remission in an elderly patient with mantle cell leukemia treated with low-dose cyclophosphamide.
学術雑誌名 ページ 発行年
Am J Hematol. 63 ??? 35-37 2000

全著者名 論文名
Sei, S., Yang, Q.-E., O'Neil, D., Yoshimura, K., Nagashima, K., Mitsuya, H. Identification of a key target sequence to block HIV-1 replication within HIV-1 gag-pol transframe domain.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Virol. 74 ??? 4621-33 2000

全著者名 論文名
Ishihara, S., Nakakuma, H., Kawaguchi, T., Nagakura, S., Horikawa, K., Hidaka, M., Asou, N., and Mitsuya, H. Two cases showing clonal progression with full evolution from aplastic anemia-paroxysmal nocturnal hemoglobinuria syndrome to myelodysplastic syndromes and leukemia.
学術雑誌名 ページ 発行年
Int. J. Hematol. 72 ??? 206-209 2000

全著者名 論文名
Yonemura, Y., Tajiri, T., Shimomura, T., and Mitsuya, H. Cold compress-induced thrombocytopenia. (submitted)
学術雑誌名 ページ 発行年
??? ??? ??? ??? 2000

全著者名 論文名
Ito, H., S. Matsushita, Y. Tokano, H. Nishimura, Y. Tanaka, S. Fujisao, H. Mitsuya, H., Hashimoto and Y. Nishimura. Analysis of T cell responses to the beta(2)-glycoprotein I-derived peptide library in patients with anti-beta(2)-glycoprotein I antibody- associated autoimmunity.
学術雑誌名 ページ 発行年
Hum Immunol. 61 ??? 366-77 2000

全著者名 論文名
Kawaguchi, T., S. Koga, H. Hongo, Y. Komiyama, K. Li, S. Ishihara, K. Horikawa, M. Hidaka, H. Mitsuya and H. Nakakuma. A novel type of factor XI deficiency showing compound genetic abnormalities: a nonsense mutation and an impaired transcription.
学術雑誌名 ページ 発行年
Int J Hematol. 71 ??? 84-9 2000

全著者名 論文名
Gao, W.-Y., Johns, D.G., and Mitsuya, H. Potentiation of the anti-HIV activity of zalcitabine and lamivudine by a CTP synthase inhibitor, 3 deazauridine.
学術雑誌名 ページ 発行年
Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 19 ??? 371-377 2000

全著者名 論文名
Ishihara, S., K. Horikawa, T. Kawaguchi, L. Ke, M. Hidaka, S. Nagakura, H. Mitsuya, F. Sendo and H. Nakakuma. 3H9, a monoclonal antibody capable of discriminating neutrophilic from basophilic and eosinophilic granulocytes.
学術雑誌名 ページ 発行年
Eur. J. Haematol. 64 ??? 275-6 2000

全著者名 論文名
Shah, F.S., Curr, K.A., Hamburgh, M.E., Parniak, M., Mitsuya, H., Arnez, J.G., and Prasad, V.R. Differential influence of nucleoside analog-resistance mutations K65R and L74V on the overall mutation rate and error specificity of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Biol. Chem. 275 ??? 27037-44 2000

全著者名 論文名
Mu, L., Sarafianos, S.G., Nicklaus, M.C., Russ, P., Siddiqui, M.A., Ford, H., Jr., Mitsuya, H., Le, R., Kodama, E., Meier, C., Knispel, T., Anderson, L., Barchi, J.J. Jr., and Marquez, V.E. A closeup view at the active site of HIV-1 reverse transcriptase with conformationally biased north and south 2'fluoro-2',3'dideoxyadenosine 5'-triphosphates.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochemistry. 39 ??? 11205-11215 2000

全著者名 論文名
Ohrui, H., Kohgo, S., Kitano, K., Sakata, S., Kodama, E., Yoshimura, K., Matsuoka, M., Shigeta, S., and Mitsuya, H. Syntheses of 4'-C-ethynyl ?-D-arabino- and 4'-C-ethynyl-2'-deoxy-?-D-ribopentofuranosyl pyrimidines and purines and evaluation of their anti-HIV activity.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Med. Chem. 43 ??? 4516-4525 2000

全著者名 論文名
Kitano, K., Sakata, s., Kohgo, S., Matsuoka, M., Kodama, E., Mitsuya, H., and Ohrui, H. Synthesis of 4'-ethynyl nulcosides possessing anti-HIV activity.
学術雑誌名 ページ 発行年
Nucleic Acids Symposium Series. 44 ??? 105-106 2000

全著者名 論文名
Harada, N., Nagasaki, A., Hata, H., Matsuzaki, H., Matsuno, F., & Mitsuya, H. Down-regulation of CD98 in melphalan-resistant myelome cells with reduced drug uptake.
学術雑誌名 ページ 発行年
Acta Haematol. 103 ??? 144-151 2000

全著者名 論文名
Kudo, H., Senju, S., Mitsuya, H., and Nishimura, Y. Mouse and human GTPBP2, newly identified members of the GP-1 family of GTPase.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochem. Biophys. Res. Commun. 272 ??? 456-465 2000

全著者名 論文名
Y. Maeda, Foda M., S. Matsushita, S. Harada Involvement of both V2 and V3 region of CCR5-tropic human immunodeficiency virus type-1 envelope for reduced sensitivity to macrophage inflammatory protein a.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Virol. 74 4 1787-1793 2000

全著者名 論文名
S. Matsushita. Current status and future issues in the treatment of HIV infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Int. J. Hematol. 72 1 20-27 2000

全著者名 論文名
Tugarinov V, Zvi A, Levy R, Hayek Y, Matsushita S, Anglister J NMR structure of an anti gp-120 antibody complex with a V3-peptide reveals a surface important for co-receptro binding.
学術雑誌名 ページ 発行年
Structure 8 ??? 385-395 2000

全著者名 論文名
Murakami T, Nakajima N, Nakamura T,Hara A, Uyama E, Mita S, Matsushita S, Uchino M Parkinsonian symptoms as an initial manifestation in a Japanese patient with acquired immunodeficiency syndrome and toxoplasma infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Internal Medicine. 39 ??? 1111-1114 2000

全著者名 論文名
Okamoto, H., T. P. Cujec, M. Okamoto, B. M. Peterlin, M. Baba and T. Okamoto. Inhibition of the RNA-dependent transactivation and replication of human immunodeficiency virus type 1 by a fluoroquinoline derivative K- 37.
学術雑誌名 ページ 発行年
Virology 272 2 402-8 2000

全著者名 論文名
Sonoki, T., Hata, H., Kuribayashi, N., Yoshida, M., Harada, N., Nagasak,i A., Kimura, T., Matsuno, .F, Mitsuya, H., Matsuzaki, H. Expression of PRAD1/cyclin D1 in plasma cell malignancy: incidence and prognostic aspects.
学術雑誌名 ページ 発行年
Br. J. Haematol. 104 ??? 614-617 1999

全著者名 論文名
Humphrey, R.W., Wyvill, K.M., Nguyen, B.-Y., Shay. L., Kohler, D.R., Steinberg, S.M., Ueno, T., Fukasawa, T., Shintani, M., Hayashi, H., Mitsuya, H., and Yarchoan, R. A phase I trial of the pharmacokinetics, toxicity, and activity of KNI-272, an inhibitor of HIV-1 protease, in patients with AIDS or symptomatic HIV infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antivirus Res. 41 ??? 21-33 1999

全著者名 論文名
Davis, D.A., Yusa, K., Gillim, L.A., Newcomb, F.M., Mitsuya, H., and Yarchoan, R. The conserved cysteines of the human immunodeficiency virus protease are involved in redox regulation of polyuprotein processing and viral maturation of immature virions.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Virol. 73 ??? 1156-1164 1999

全著者名 論文名
Harada N, Hata H, Yoshida M, Soniki T, Nagasaki A, Kuribayashi N, Kimura T, Matsuzaki H, and Mitsuya H. Expression of Bcl-2 family of proteins in fresh myeloma cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Leukemia. 12 ??? 1817-1820 1999

全著者名 論文名
Gao, W.-Y., Johns, D.G., Tanaka, M., and Mitsuya, H. Suppression of replication of multidrug-resistant HIV type 1 variants by combinations of thymidylate synthase inhibitors with zidovudine or stavudine.
学術雑誌名 ページ 発行年
Mol. Pharmacol. 55 ??? 535-540 1999

全著者名 論文名
Rabkin, C.S., Yang, Q., Goedert, J.J., Nguyen, G., Mitsuya, H., and Sei, S. Chemokine and chemokine receptor gene variants and risk of non Hodgkin's lymphoma in human immunodeficiency virus-1-infected individuals.
学術雑誌名 ページ 発行年
Blood. 93 ??? 1838-1842 1999

全著者名 論文名
Kosalaraksa, P., Kavlick, M.F., Maroun,V., Le, R., and Mitsuya, H. Comparative fitness of multi-dideoxynucleoside-resistant (MDR)-HIV-1 in an in vitro competitive HIV-1 replication assay (CHRA).
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Virol. 73 ??? 5356-5363 1999

全著者名 論文名
Uchida, H., Kodama, E.N., Yoshimura, K., Maeda, Y., Kasalaraksa, P., Maroun, V., Qiu, Y.-L., Zemlicka, J., and Mitsuya, H. In vitro anti-hiv activity of Z- and E-methylenecyclopropane nucleoside analogues and their phosphoro-L-alaninate diesters.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antimicrob. Agents Chemother. 43 ??? 1487-1490 1999

全著者名 論文名
Okamoto, M., Fujiwara, M., Kodama, E., Yamamoto, O., Shigeta, S., Mitsuya, H., Konno, K., Yokota, T., and Baba, M. Inhibition of human immunodeficiency virus replication by RD6-Y664, a novel, benzylhydroxylamine derivative.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antiviral Chem. Chemother. 10 ??? 71-77 1999

全著者名 論文名
Yoshimura, K., Kato, R., Yusa, K., Kavlick, M.F., Maroun, V., Nguyen, A., Mimoto, T., Ueno, T., Shintani, M., Falloon, J., Masur, H., Hayashi, H., Erickson, J., and Mitsuya, H. JE-2147: a novel dipeptide protease inhibitor (PI) that potently inhibits multi-PI resistant HIV-1.
学術雑誌名 ページ 発行年
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 ??? 8675-8680 1999

全著者名 論文名
Kodama, E., McCaffrey, R., Yusa, K., and Mitsuya, H. Anti-leukemic activity and mechanism of action of cordycepin against terminal deoxynucleotidyl transferase-positive (TdT+) leukemic cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochem. Pharmacol. 59 ??? 273-81 1999

全著者名 論文名
Harada, N., Hata, H., Matsuno, F., Sonoki, T., Kuribayashi, N., Matsuzaki, H., and Mitsuya, H. Absence of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) in bone marrow cells from Japanese myeloma patients.
学術雑誌名 ページ 発行年
Leukemia. 13 ??? 1466-1467 1999

全著者名 論文名
Yoshimura, K., Feldman, R., Kodama, E., Kavlick, M.F., Qiu, Y.-Li., Zemlicka, J., and Mitsuya, H. In vitro induction of human immunodeficiency virus type 1 variants resistant to phosphoroalaninate prodrugs of Z methylene-cyclopropane nucleoside analogues.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antimicrob. Agents Chemother. 43 ??? 2479-2483 1999

全著者名 論文名
Sonoki T, Nakazawa N, Hata H, Taniwaki M, Nagasaki A, Seto M, Yoshida M, Kuribayashi N, Kimura T, Harada N, Mitsuya H, and Matsuzaki H. Amplification and overexpression of the PRAD1/Cyclin D1 gene in a multiple myeloma cell line.
学術雑誌名 ページ 発行年
Int J Hematol. 68 ??? 459-461 1998

全著者名 論文名
Humphrey R.W, Ohagen A, Davis D.A, Fukazawa T, Hayashi H, Hoglund S, Mitsuya H, and Yarchoan R. Removal of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) protease inhibitors from infectivity or the appearance of mature morphology.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antimicrob. Agents Chemother. 41 ??? 1017-1023 1998

全著者名 論文名
Gao, W.-Y., Zhou, B.-S., Johns, D.G., Mitsuya, H., and Yen, Y. Role of the M2 subunit of ribonucleotide reductase in potentiation by hydroxyurea of the anti-HIV-1 agent 2',3'-dideoxyinosine.
学術雑誌名 ページ 発行年
Mol. Pharmcol. 56 ??? 105-112 1998

全著者名 論文名
Kavlick, M.F., Wyvell, K., Yarchoan, R., and Mitsuya, H. Emergence of multi-dideoxynucleoside resistant HIV-1 variants, viral sequence variation, and disease progres-sion in patients receiving antiretroviral chemotherapy.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Infect. Dis. 98 ??? 1506-1513 1998

全著者名 論文名
Rezende, L.F., Curr, K., Ueno, T., Mitsuya, H., and Prasad, V.R. The impact of nucleoside analog resistance mutations in human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase on mutation rates and error specificity.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Virol. 72 ??? 2890-2895 1998

全著者名 論文名
Maeda, Y., Venzon, D.J., and Mitsuya, H. Altered drug sensitivity and fitness of HIV-1 with pol gene mutations conferring multi dideoxynucleoside resistance.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Infect. Dis. 177 ??? 1207-1213 1998

全著者名 論文名
Marquez, V.E., Ezzitouni, A., Russ, P., Siddiqui, M.A., Feldman, R.J., Mitsuya, H., George, C., and Barchi, J.J., Jr. HIV-1 reverse transcriptase discriminates between two conformationally locked carbocyclic AZT-triphosphate analogues.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Am. Chem. Soc. 120 ??? 2780-2789 1998

全著者名 論文名
Roth, J.S., Ford, H., Tanaka, M., Mitsuya, H., and Kelley, J.A. Determination of 2'-β-fluoro-2',3'-dideoxyadenosine, an experimental anti AIDS drug in human plasma by high-performance liquid chromatography.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Chromatogr. 712 ??? 199-210 1998

全著者名 論文名
Mueller, B.U., Anderson, B., Farley, M.Q., Murphy, R., Zuckerman, J., Jarosinski, P., Godwin, K., McCully, C.L., Mitsuya, H. Pizzo, P.A., and Balis, F.M. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of the protease inhibitor KNI-272 in non-human primates after intravenous dosing and in children with HIV infection after intravenous and oral dosing.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antimicrob. Agents Chemother. 42 ??? 1815-1818 1998

全著者名 論文名
Y. Hakata, T. Umemoto, S. Matsushita, H. Shida Involvement of human CRM1 (Exportin 1) in the export and multimerization of the Rex protein of the human T-cell leukemia virus type 1.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Vilol. 72 ??? 6602-6607 1998

全著者名 論文名
S. Shoji, K. Kazuchika, A. Ogata, K. Yamataka, K. Tachibana, R. Mukai, A. Uda, K. Harano, S. Matsushita,S. Misumi  
学術雑誌名 ページ 発行年
        An allisteric drug, o'o'-bism

全著者名 論文名
B. Biochem. Biophys. Res. Commun.
学術雑誌名 ページ 発行年
249 ??? 745-753   1998

全著者名 論文名
J. Wang, K. Harada, S. Matsushita, S. Matsumi, Y. Zhang, T. Shioda, Y. Nagai, and K. Matsuhshima IL-4 and a glucocorticoid up-regulate CXCR4 expression on human CD4+ T lymphocytes and enhance HIV-1 replication.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Leukocyte Biology. 64 ??? 642-649 1998

全著者名 論文名
Ueno, T. and Mitsuya, H. Comparative enzymatic study of HIV reverse transcriptase resistant to dideoxynucleotide analogs using the single nucleotide incorporation assay.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochemistry. 36 ??? 1092-1099 1997

全著者名 論文名
Tanaka, M., Srinivas, R.V., Ueno, T., Kavlick, M.F., Hui, F.K., Jr., Fridland, A., Driscoll, J.S., and Mitsuya, H. In vitro induction of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) variants resistant to 2'-?-fluoro-2',3'-dideoxyadenosine (F-ddA).
学術雑誌名 ページ 発行年
Antimicrob. Agents Chemother. 41 ??? 1313-1318 1997

全著者名 論文名
Browers, P., Hendricks, M., Lietzau, J., Pluda, J., Mitsuya, H., Broder, S., and Yarchoan, R. Effect of combination therapy with zidovudine and didanosine on neuropsychological functioning in patients with symptomatic HIV disease: A comparison of simultaneous and alternating regimens.
学術雑誌名 ページ 発行年
AIDS. 11 ??? 59-66 1997

全著者名 論文名
Yusa, K., Kavlick, M.F., Kosalaraksa, P., and Mitsuya, H. HIV-1 acquires resistance to two classes of antiviral drugs through homologous recombination.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antiviral Res. 36 ??? 179-189 1997

全著者名 論文名
Winter, H., Maeda, Y., Mitsuya, H., and Zemlicka, J. Phosphodiester amidates of unsaturated nucleoside analogues as anti-HIV agents.
学術雑誌名 ページ 発行年
Nucleosides & Nucleotides. 16 ??? 1341-1345 1997

全著者名 論文名
Winter, H., Maeda, Y., Mitsuya, H., and Zemlicka, J. Phosphodiester amidates of allenic nucleoside analogues: Anti-HIV activity and possible mechanisms of action.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Med. Chem. 39 ??? 3300-3306 1997

全著者名 論文名
Uchida, H., Maeda, Y., and Mitsuya, H. HIV-1 protease does not play a critical role in the early steps of HIV-1 infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antiviral Res. 36 ??? 107-113 1997

全著者名 論文名
Winter, H., Maeda, Y., Uchida, H., Mitsuya, H., and Zemlicka, J. Phosphodiester amidates of unsaturated nucleoside analogues: Synthesis and anti-HIV activity.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Med. Chem. 40 ??? 2191-2195 1997

全著者名 論文名
T. Morikita, Y. Maeda, S. Fujii, S. Matsushita, K. Obaru, K. Takatsuki. The V1/V2 region of human immunodeficiency virus type 1 modulates the sensitivity to neutralization by soluble CD4 and cellular tropism.
学術雑誌名 ページ 発行年
AIDS Res. Hum. Retrov. 13 ??? 1291- 1299 1997

全著者名 論文名
S. Fujii, K. Obaru, S. Matsuhita, T. Morikita, H. Higuchi, K. Fujimoto, K. Takatsuki. Characterization of proviral DNA from an individual with long-term, nonprogressive infection by human immunodeficiency virus type-1 and nonrecoverable virus.
学術雑誌名 ページ 発行年
J. Acq.Immun.Def.Synd. 15 ??? 247-256 1997

全著者名 論文名
T. Kiyokawa, T. Umemoto, Y. Watanabe, S. Matsushita, H. Shida Two Distinct Pathways for Intronless mRNA Expression: One Related, the Other Unrelated to Human Immunodeficiency Virus Rev and Human T Cell Leukemia Virus Type I Rex Functions.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biol. Signals. 6 ??? 134-142 1997

B.国際会議発表論文(International Conferences)
全著者名 論文名
Mitsuya, H. LD78? (human MIP-1? variant)-based HIV-1 Iinhibitors & CCR5 blockers.
会議名 開催場所 論文番号 ページ 発行年
Japan-US Cooperative Medical Science Program 14th Joint Meeting of AIDS Panels. Seattle, WA. ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Maeda, K., Yoshimura, K., Shibayama, S., Miyakawa, T., Aoki, M., and Mitsuya, H. Novel low molecular weight spirodiketopiperazine derivatives potently inhibit R5 HIV-1 infection through their antagonistic effects on CCR5.
会議名 開催場所 論文番号 ページ 発行年
9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, WA. ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Miyakawa, T., Obaru, K., Maeda, K., Harada, S., and Mitsuya, H. Amino acid residues critical for LD78β (a variant of human MIP-1α) binding to CCR5 and inhibition of R5 HIV-1 replication.
会議名 開催場所 論文番号 ページ 発行年
9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, WA. ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Maeda, K., Yoshimura, K., and Mitsuya, H. Low molecular weight Spirodiketopiperazine derivatives potently inhibit R5 HIV-1 infection through their antagonistic effects on CCR5.
会議名 開催場所 論文番号 ページ 発行年
Japan-US Cooperative Medical Science Program 13th Joint Meeting of AIDS Panels. Kumamoto ??? ??? 2001

全著者名 論文名
Yoshimura, K., and Mitsuya, H. A potent protease inhibitor (PI) UIC-94003 interacting with main chains of HIV protease active site amino acids and the development of a novel mutation A28S in the protease of UIC-94003-resistant HIV.
会議名 開催場所 論文番号 ページ 発行年
Japan-US Cooperative Medical Science Program 13th Joint Meeting of AIDS Panels. Kumamoto ??? ??? 2001

全著者名 論文名
Matsumi, S., Maeda, Y., Kimura, T., Matsushita, S. Effect of the Th1 and Th2 stimulatory cytokines, IL-12 and IL-4, on HIV-1 specific CTL activity.
会議名 開催場所 論文番号 ページ 発行年
12th World AIDS Conference. ??? ??? 45-50 1998

C.著書(Books)
全著者名 書名
Kavlick, M.F. and Mitsuya, H. The emergence of drug resistant HIV-1 variants and its impact on antiretroviral therapy of HIV-1 infection. In The Art of Antiretroviral Therapy (editor: Erik De Clercq)
出版者名 出版場所 ISBN番号 ページ 発行年
American Society for Microbiology Washington, D.C. ??? 279-312 2001

全著者名 書名
Mitsuya, H. and Erickson, J. Discovery and development of antiretroviral therapeutics for HIV infection. In: Textbook of AIDS medicine (editer: Merigan, TC, Bartlett, JG, and Bolgnesi D)
出版者名 出版場所 ISBN番号 ページ 発行年
Williams & Wilkins Baltimore ??? 751-780 1999

全著者名 書名
Mitsuya, H. Nucleoside analogs and their antiretroviral activity. In "Anti-HIV Nucleosides: Past, Present and Future" (editor: H. Mitsuya)
出版者名 出版場所 ISBN番号 ページ 発行年
R.G. Landes Company Austin ??? 3-22 1997

全著者名 書名
Mitsuya, H. Truth-telling to cancer patients and patients with HIV-1 infection in Japan. In: Information and Truth: Multicultural Perspectives on Communication with the Cancer Patients. (editor: Surbone, A. and Zwitter, M.),
出版者名 出版場所 ISBN番号 ページ 発行年
New York Academy of Sciences New York ??? 279-289 1997


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