平成13年度日本学術振興会未来開拓学術研究推進事業研究成果報告書概要



研究推進分野名 感染と生体防御
 
研究プロジェクト名 ヘルペスウイルス感染の制御に関する分子的基盤の解明
 
(英文名) Studies on Molecular Basis of Herpesvirus Infections
 
研究期間 平成9年度 〜 平成13年度

プロジェクト・リーダー名 研究経費 375,218千円
氏名・所属研究機関
所属部局・職名
西山幸廣 ・名古屋大学 ・大学院医学研究科附属病態制御研究施設 ・教授 内訳 平成 9年度74,519千円
平成10年度93,153千円
平成11年度80,493千円
平成12年度57,549千円
平成13年度69,504千円

1.研究組織

氏名 所属機関・部局・職 研究プロジェクトでの役割分担
吉開 泰信 名古屋大学・大学院医学研究科・教授 ヘルペスウイルス感染に対する生体防御機構の解析
森島 恒雄 名古屋大学・医学部・教授 ヘルペスウイルス感染症における病態の解明
鶴見 達也 愛知県がんセンター研究所・腫瘍ウィルス学部・部長 ヘルペスウイルスのDNA複製機構についての解析

2.研究計画の概要

ヘルペスウイルスは真核細胞の核内で増殖する最大のDNAウイルスであり、動物を宿主として広く分布する。ヒトにも8種類のヘルペスウイルスが存在し、それらは粒子構造、ゲノム構成、複製様式などにおいて多くの共通点をもつ一方、個性に富む生物学的性状を示し、多彩な疾患を起こす。いずれも一度感染するとその個体の生涯にわたって存続する性質を有し、初感染に伴う発症のみならず持続感染、再活性化による疾病が大きな問題となる。また、近年の医療技術の進歩、AIDSの流行による易感染性宿主の増加はヘルペス群ウイルス感染症の重症化、難治化を招き、より有効な制御手段を開発することは緊急かつ重要な課題となっている。本プロジェクトでは、ウイルス学、生体防御学、感染症学研究者の相互協力の基に、感染、発病に関わるウイルス側、宿主側の諸要因を明らかにすると共に、これらの分子論的理解に基づき新たな制御方法を開発することを目指すものである。研究は大きく3つの課題、1)ヘルペスウイルスの増殖機構、遺伝子機能の解析など主に分子レベル、細胞レベルでの研究、2)マウスモデル系を用いたヘルペスウイルス感染に対する非特異的、特異的防御機構についての研究、及び3)実際のヘルペスウイルス感染症を対象とした臨床的研究に分けて遂行する。

3.研究目的
1) ヘルペスウイルスの増殖機構の解明:特にウイルスDNA複製に関わる蛋白質群及びウイルス特異的プロテインキナーゼの機能解析に重点をおき、蛋白質の相互作用、活性調節機構を明らかにする。
2)ヘルペスウイルス未知遺伝子機能の解明:単純ヘルペスウイルス(HSV)、Epstein-Barr ウイルス(EBV)、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)など、主要なウイルスの全塩基配列が既に明らかにされ、HSVを先導として個々の遺伝子産物の機能についての研究が急速に進められつつある。しかし、HSVにおいても全く機能がわかっていない遺伝子産物が多数存在している。遺伝子欠損ウイルスの作製、真核細胞での単独発現系の作製を順次すすめ、ウイルス増殖、病原性発現における役割を明らかにする。
3)ヘルペスウイルス感染における生体防御機構の解明:マウスモデル系を用いて、ヘルペスウイルス感染における非特異的、特異的防御系各要因の相対的重要性を明らかにし、感染から発症、あるいは治癒に至る過程でのウイルスと生体防御系との相互作用及びその分子基盤を解明する。また、ウイルスによる生体防御系制御の分子機構を解明する。
4)ヒトのヘルペスウイルス感染症における病態の解明:ヒトのヘルペスウイルス感染症において、発病過程におけるウイルス及び生体防御機能の動態を解析する。

4.研究成果の概要
4−1 研究計画、目的に対する成果
1)ヘルペスウイルスの増殖機構の解明:EBVのDNA複製に関わる7種のウイルス遺伝子産物の大量発現系を作製し、蛋白質間の相互作用と相互作用に関わるドメインについて明らかにし、かつDNA複製モデルを提唱した。新たに、C-terminal anchored type II membrane proteinを2種(UL34とUL56)同定し、前者はカプシドの核からの脱出に、後者は細胞質内での小胞輸送に重要であることを明らかにした。
2)ヘルペスウイルス未知遺伝子機能の解明:HSVがコードする74種〜80種の遺伝子産物の中で、手つかずであった遺伝子産物約25種の基本的性状を明らかにした。また、抗アポトーシス作用をもつプロテインキナーゼ(US3産物)、分子シャペロン活性を有する蛋白質(UL14産物)、微小管結合蛋白質(UL21産物)、β-COP様蛋白質(UL51産物)、Intercellular trafficking 作用を有する蛋白質(US11産物)などウイルス蛋白質の機能について多くの新しい知見を得た。本プロジェクトの成果によりHSVのほぼ全遺伝子の機能について概観することが可能となった。
3)ヘルペスウイルスと宿主との相互作用:インターロイキン(IL)-2レセプター(R)β鎖遺伝子ノックアウト(IL-2Rb-1-)マウスとIL-2Rα鎖遺伝子ノックアウト(IL-2Ra-1-マウス)を用いて、IL-15がHSV-2全身感染症に対する感染防御機構に重要な役割を担っていることを明らかにした。また、γδ型T細胞ノックアウトマウスではコントロール群に比べHSV-2膣感染に対する抵抗性が逆に増強していることを示した。本来、粘膜系γδ型T細胞はTGF-βやIL-10などの抑制性サイトカイン産生を介して、粘膜上皮の再生や粘膜面での過剰な炎症を制御していると考えられているが、HSV-2膣感染症ではこの機能はむしろ感染抵抗性を減弱させるらしい。
4)ヘルペスウイルスウイルス感染症の臨床・治療:ヒトヘルペスウイルス8種に対するreal-time PCR法を用いた迅速かつ簡便なウイルスDNA定量システムを構築し、本法が様々なヘルペスウイルス感染症における診断、治療経過のモニタリングなどに有効であることを示すとともに、EBV、CMVに対してflow cytometryを用いたウイルス特異的CD8+T細胞の迅速測定法を開発し、発症機構の解析のみならず重症化の予測や治療適応の決定に有用であることを明らかにした。また、骨髄移植後のHHV-6感染と臨床像、感染の危険因子について解析し、acute GVHDに類似した移植後早期皮疹との関連性を明らかにした。これらは日常診療に直接貢献できる成果といえる。

4−2 研究計画、目的外の成果
1)単純ヘルペスウイルス(HSV)の遺伝子産物の機能の解析を通して、ウイルスの増殖、病原性の発現に関わる分子機構についての理解が進み、生ワクチンや安全性の高いHSVベクターの開発において極めて重要と考えられる情報が得られた。
2)重症のEBV、HCMV感染患者に対する治療法として、当初の養子免疫療法を考えていたが、定量的PCR法によるウイルス増殖のモニタリングが可能となり、また、ウイルス特異的CD8+T細胞の迅速測定法の確立により病態が適格に把握できるようになった結果、免疫抑制剤などの投与をコントロールすることにより対応可能であることが明らかになった。

4−3 研究成果の展望
1)ポストゲノムの時代となり、蛋白質機能の解明が益々重要な課題となってきた。ヘルペスウイルスは70種〜200種の遺伝子を保有し、真核細胞の中で増殖し、様々な疾病を起こす。このウイルスのコードする蛋白質の機能を明らかにすることは、ウイルス学においてのみならず細胞生物学的にも重要な意味をもつ。本プロジェクトでは多数のHSV遺伝子産物の基本的性状を明らかにしてきたが、US3、UL14、UL21、UL34、UL51、UL56、US11産物などユニークな機能を保有することを示した。抗アポトーシス活性、アクソン様突起形成促進活性、Intercellular trafficking活性を有する蛋白質は作用機構の解明を通して生化学、細胞生物学に有用な知見をもたらすとともに新たなバイオ技術の創成にも道を開く可能性がある。
2)本プロジェクトにおいて、培養細胞の増殖には必須ではないが、個体レベルの感染、増殖、伝播には重要な役割を果たすと考えられる、いわゆるアクセサリー遺伝子の機能を解析するとともに、アクセサリー遺伝子を欠損する変異ウイルスの特性を明らかにしてきた。この中には、野生株と比べ1万倍以上病原性が低下しているにもかかわらず免疫誘導能が有意に高い変異ウイルス、抗悪性腫瘍作用が高い変異ウイルスも存在した。これらの知見はワクチン開発、ウイルスベクター開発に極めて重要である。
3)マウス感染モデルでの解析から、HSV2型に対する感染防御におけるIL-15の作用、膣粘膜感染におけるγδT細胞の役割について明らかにした。これらの知見は、膣感染モデルにおけるUS3欠損HSV-2の免疫誘導能についての観察と合わせ、性器ヘルペスの予防法、治療法の開発において重要な情報となる。
4)ヒトヘルペスウイルス感染症を対象とした臨床的研究においては、治療方針の決定に重大な影響を与える具体的成果を既に挙げている。

4−4 本事業の趣旨に鑑み、果たした役割
1)今までに知られていないような機能をもつウイルス蛋白質を発現したが、その機能は将来バイオ技術に応用できる可能性がある。
2)ヘルペスウイルスは様々な種類があり、その生物学的特性を利用して目的に応じた様々なベクターを開発しうる可能性がある。また、アクセサリー遺伝子の欠損によっても異なる特性をもつウイルス変異株、ベクターを作製しうる。今後、遺伝子導入用ベクターとして、悪性腫瘍治療用ベクターとしてより有効なものを開発するための基礎的情報が、本プロジェクトの成果として得られた。
3)新しいHSVワクチン開発への手がかりが得られるとともに、ヒトヘルペスウイルス群に対する早期診断法の確立、ウイルス特異的CD8+T細胞の迅速測定法の確立を行い得た。こうした技術を浸透させることによりヘルペスウイルス感染の重症化、難治化を防ぐことが可能である。

5.キーワード

(1)ヘルペスウィルス、(2)単純ヘルペスウィルス、(3)ウィルス遺伝子の機能
(4)ウィルスDNA複製、(5)ウィルス・細胞相互作用、(6)ウィルス病原性
(7)ヒトヘルペスウィルス感染、(8)細胞性免疫

6.研究成果発表状況

A.学術雑誌論文(Journal Papers)
全著者名 論文名
Nishimura, H., Ohata, M., Watase, T., Yajima, T., Goshima, F., Daikoku, T., Nishiyama, Y., and Yoshikai, Y. IL-15-dependent γδ T cells impair host defense mechanisms against intravaginal infection with herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Virology ??? ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Yamuchi, Y., Wada, K., Goshima, F., Daikoku, T., Ohtsuka, K., and Nishiyama, Y. Herpes simplex virus type 2 UL14 gene product has heat shock protein (HSP)-like functions.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Cell Science ??? ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Koshizuka, T., Goshima, F., Takakuwa, H., Nozawa, N., Daikoku, T., Koiwai, O., and Nishiyama, Y. Identification and characterization of the UL56 gene product of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Virology ??? ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Murata, T., Goshima, F., Yamauchi, Y., Koshizuka, T., Takakuwa, H., and Nishiyama, Y. Herpes simplex virus type 2 US3 blocks apoptosis induced by osmotic shock.
学術雑誌名 ページ 発行年
Microbes and Infection ??? ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Ito, Y., Emi, N., Mizuno, H., Saito, H., Nishiyama, Y., Hata, K., and Ueda, M. Gene gun-mediated gene transfer to cultured human oral mucosal epithelium.
学術雑誌名 ページ 発行年
Tissue Engineering ??? ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Kimura, H., Ito, Y., Futamura, M., Ando, Y., Yabuta, Y., Hoshino, Y., Nishiyama, Y., and Morishima, T. Quantitation of viral load in neonatal herpes simplex virus infection and comparison between type 1 and type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Medical Virology ??? ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Nozawa, N., Daikoku, T., Goshima, F., Yamauchi,Y., Takakuwa, H., Yoshikawa, T., and Nishiyama, Y. Identification and characterization of the UL7 gene product of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Virus Genes ??? ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Ihira, M., Yoshikawa, T., Ishiji, J., Ohashi, M., Enomoto, Y., Suga, S., Iida, K., Saito, Y., Nishiyama, Y., Asano, Y. Serological analysis of human herpesvirus 6 and 7 in patients with coronary artery disease.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Medical Virology ??? ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Ohashi, M., Yoshikawa, T., Ihira, M., Suzuki, K., Enomoto, Y., Suga, S., Tada, S., Sakui, H., Iida, K., Saito, Y., Nishiyama, Y., and Asano, Y. Reactivation of human herpesvirus 6 and 7 in pregnant woman .
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Medical Virology ??? ??? ??? 2002

全著者名 論文名
Nishiyama, Y., and Murata, T. Antiapoptotic protein kinase of herpes simplex virus.
学術雑誌名 ページ 発行年
Trends in Microbiology 10 ??? 105-107 2002

全著者名 論文名
Yoshikawa, T., Asano, Y., Akimoto, S., Ozaki, T., Iwasaki, T., Kurata, T., Goshima, F., and Nishiyama, Y. Latent infection of human herpesvirus 6 in astrocytoma cell line and alteration of cytokine synthesis.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Medical Virology 66 ??? 497-505 2002

全著者名 論文名
Yoshikawa, T., Asano, Y., Ihira, M., Suzuki, K., Ohashi, M., Suga, S., Kuto, K.,Horibe, K., Kojima, S., Kato, K., Matsuyama, T., and Nishiyama, Y. Human herpesvirus 6 viremia in bone marrow transplant recipients:clinical features and risk factors.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Infectious Disease 185 ??? 847-853 2002

全著者名 論文名
Inagaki-Ohara, K., Kawabe, T., Hasegawa, N., Hashimoto, N., and Nishiyama, Y. Critical involvement of CD40 in protection against herpes simplex virus infection in a murine model of genital herpes.
学術雑誌名 ページ 発行年
Archives of Virology 147 ??? 187-194 2002

全著者名 論文名
Yoshikawa, T., Ihira, M., Asano, Y., Tomitaka, A., Suzuki, K., Matsunaga, K., Kato., Hiramitsu, S., Tanaka, N., Kimura, H., and Nishiyama, Y. Fatal adult case of severe lymphocytopenia associated with reactivation of human herpesvirus 6.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Medical Virology 66 ??? 82-85 2002

全著者名 論文名
Fujita, M., Ishimi, Y., Nakamura, H., Kiyono, T., Tsurumi, T. Nuclear organization of DNA replication initiation proteins in Mammalian cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Biol Chem. 277 12 10354-61 2002

全著者名 論文名
Takakuwa, H., Goshima, F., Koshizuka, T., Murata, T., Daikoku, T., and Nishiyama, Y. Herpes simplex virus encodes a virion-associated protein which promotes long cellular processes in overexpressing cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Genes to Cells 6 ??? 955-966 2001

全著者名 論文名
Koshizuka, T., Takakuwa, H., Goshima, F., Murata, T., and Nishiyama, Y. The US11 gene product of herpes simplex virus has intercellular trafficking activity.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochemical and Biophysical Research Communications 288 3 597-602 2001

全著者名 論文名
Yoshikawa, T., Ihira, M., Ohashi, M., Suga, S., Asano, Y., Miyazaki, H., Hirano, M., Suzuki, K., Matyunaga, K., Horibe, K., Kojima, S., Kudo, K., Kato, K., Matsuyama, T., and Nishiyama, Y. Correlation between HHV-6 infection and skin rash after allogeneic bone marrow transplantation.
学術雑誌名 ページ 発行年
Bone Marrow Transplantation 28 ??? 77 - 81 2001

全著者名 論文名
Goshima, F., Watanabe, D., Suzuki, H., Takakuwa, H., Yamada, H., and Nishiyama, Y. The US2 gene product of herpes simplex virus Type 2 interacts with cytokeratin 18.
学術雑誌名 ページ 発行年
Archives of Virology 146 ??? 2201 - 2209 2001

全著者名 論文名
Inagaki-Ohara, K., Iwasaki, T., Watanabe, D., Kurata, T., and Nishiyama, Y. Effect of the deletion of US2 and US3 from herpes simplex virus type 2 on immune responses in the murine vagina following intravaginal infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Vaccine 20 ??? 98 - 104 2001

全著者名 論文名
Ito, M., Kimura, H., Hara, S., Kido, S., Ozaki, T., Nishiyama, Y., and Morishima, T. Investigation of varicella-zoster virus DNA in lymphocyte subpopulations by quantitative PCR assay.
学術雑誌名 ページ 発行年
Microbiology and Immunology 45 ??? 267 - 269 2001

全著者名 論文名
Yamauchi, Y., Shiba, C., Goshima, F., Nawa, A., Murata, T., and Nishiyama, Y. Herpes simplex virus type 2 UL34 protein requires UL31 protein for its relocation to the internal nuclear membrane in transfected cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 82 ??? 1423-1428 2001

全著者名 論文名
Zhu, H.-Y., Merata, T., Goshima, F., Takakuwa, H., Koshizuka, T., Yamauchi, Y., and Nishiyama, Y. Identification and characterization of the UL24 gene product of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Virus Genes 22 ??? 321-327 2001

全著者名 論文名
Yoshikawa, T., Ihira, M., Suzuki, K., Suga, S., Asano, Y., Asonuma, K., Tanaka, K., and Nishiyama, Y. Primary human herpesvirus 6 infection in liver transplant recipients
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Pediatrics 138 ??? 921-925 2001

全著者名 論文名
Yamauchi, Y., Wada, K., Goshima, F., Takakuwa, H., Daikoku, T., Yamada, M., and Nishiyama, Y. The UL14 protein of herpes simplex virus type 2 translocates the minor capsid protein and the DNA cleavage and packaging UL33 protein into the nucleus of coexpressing cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 82 ??? 321-330 2001

全著者名 論文名
Murata, T., Goshima, F., Koshizuka, T., Takakuwa, H., and Nishiyama, Y. A single amino acid substitution in the ICP27 protein of herpes simplex virus type 1 is responsible for its resistance to Leptomycin B.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Virology 75 ??? 1039-1043 2001

全著者名 論文名
Kuzushima, K., Hayashi, N., Kimura, H., Tsurumi, T. Efficient identification of HLA-A*2402-restricted cytomegalovirus-specific CD8(+) T-cell epitopes by a computer algorithm and an enzyme-linked immunospot assay.
学術雑誌名 ページ 発行年
Blood. 98 6 1872-81 2001

全著者名 論文名
Tsurumi, T. EBV replication enzymes.
学術雑誌名 ページ 発行年
Curr Top Microbiol Immunol. 258 ??? 65-87 2001

全著者名 論文名
Hoshino, Y., Kimura, H., Tanaka, N., Tsuge, I., Kudo, K., Horibe, K., Kato, K., Matsuyama, T., Kikuta, A., Kojima, S., Morishima, T. Prospective monitoring of the Epstein-Barr virus DNA by a real-time quantitative polymerase chain reaction after allogenic stem cell transplantation.
学術雑誌名 ページ 発行年
Br J Haematol. 115 1 105-11 2001

全著者名 論文名
Kudo, T., Egawa, H., Kuzushima, K., Kimura, H., Morishima, T., Ichiyama, S. Diagnostic testing in Epstein-Barr virus infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Clin Chem Lab Med. 39 9 789-94 2001

全著者名 論文名
Kimura, H., Nagasaka, T., Hoshino, Y., Hayashi, N., Tanaka, N., Xu JL, Kuzushima, K., Morishima, T. Severe hepatitis caused by Epstein-Barr virus without infection of hepatocytes.
学術雑誌名 ページ 発行年
Hum Pathol. 32 7 757-62 2001

全著者名 論文名
Kimura, H., Morita, M., Tsuge, I., Hoshino, Y., Tanaka, N., Ito, Y., Morishima, T. Vidarabine therapy for severe chronic active Epstein-Barr virus infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Pediatr Hematol Oncol. 23 5 294-9 2001

全著者名 論文名
Kimura, H., Hoshino, Y., Kanegane, H., Tsuge, I., Okamura, T., Kawa, K., Morishima, T. Clinical and virologic characteristics of chronic active Epstein-Barr virus infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Blood. 98 2 280-6 2001

全著者名 論文名
Tsuge, I., Morishima, T., Kimura, H., Kuzushima, K., Matsuoka, H. Impaired cytotoxic T lymphocyte response to Epstein-Barr virus-infected NK cells in patients with severe chronic active EBV infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Med Virol. 64 2 141-8 2001

全著者名 論文名
Asano, S., Honda, T., Goshima, F., Nishiyama, Y., and Sugiura, Y. US3 protein kinase of herpes simplex virus protects primary afferent neurons from virus-induced apoptosis.
学術雑誌名 ページ 発行年
Neuroscience Letters 294 ??? 105-108 2000

全著者名 論文名
Murata, T., Goshima, F., Daikoku, T., Takakuwa, H. and Nishiyama, Y. Expression of herpes simplex virus type 2 US3 affects the Cdc/Rac pathway and attenuates c-Jun N-terminal kinase activation.
学術雑誌名 ページ 発行年
Genes to Cells 5 ??? 1017-1027 2000

全著者名 論文名
Watanabe, D., Ushijima, Y., Goshima, F., Takakuwa, H., Tomita, Y., and Nishiyama, Y. Identification of nuclear export signal in the UL37 protein of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochemical and Biophysical Research Communications 276 ??? 1248-1254 2000

全著者名 論文名
Tsunobuchi, H., Nishimura, H., Goshima, F, Daikoku, T., Nishiyama, Y., and Yoshikai, Y. Memory type CD8+ T cells protect IL-2Rα-deficient mice from systemic infection with HSV type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Immunology 165 ??? 4552-4560 2000

全著者名 論文名
Yokoyama, N., Hirata, M., Ohtsuka, K., Nishiyama, Y., Fujii, K., Fujita, M., Kuzushima, K., Kiyono, T., and Tsurumi, T. Coexpression of human chaperone Hsp70 and Hsdj or Hsp40 cofactor increases solubility of overexpressed target proteins in insect cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochimica et Biophysica Acta 1493 ??? 119-124 2000

全著者名 論文名
Shiba, C., Daikoku, T., Goshima, F., Takakuwa, H., Yamauchi, Y., Koiwai, O., and Nishiyama, Y. The UL34 gene product of herpes simplex virus type 2 is a tail-anchored type II membrane protein that is significant for viral envelopment.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 81 ??? 2397-2405 2000

全著者名 論文名
Umemura, M., Wajjwalku, W., Upragarin, N., Liu, T., Nishimura, H., Nishiyama, Y., Wilson, G. M., and Yoshikai, Y. Expression of mouse mammary tumor virus superantigen accelerates tumorigenicity of myeloma cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Virology 74 ??? 8226-8233 2000

全著者名 論文名
Kasuya, H., Mizuno, M., Yoshida, J., Nishiyama, Y., Nomoto, S., and Nakao, A. Combined effects of adeno-associated virus (AAV) vector and a herpes simplex virus mutant as neoplastic therapy.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Surgical Oncology 74 ??? 214-218 2000

全著者名 論文名
Tsunobuchi, H., Nishimura, H., Goshima, F, Daikoku, T., Suzuki, H., Nakashima, I., Nishiyama, Y., and Yoshikai, Y. Interleukin-15 is important for the generation of protective immunity against herpes simplex virus type 2 infection in mice.
学術雑誌名 ページ 発行年
Virology 275 ??? 57-66 2000

全著者名 論文名
Kato, K., Daikoku, T., Goshima, F., Kume, H., Yamaki, K., and Nishiyama, Y. Synthesis, subcellular localization and VP16 interaction of the herpes simplex virus type 2 UL46 gene product.
学術雑誌名 ページ 発行年
Archives of Virology 145 ??? 2149-2162 2000

全著者名 論文名
Inagaki, K., Daikoku, T., Goshima, F., and Nishiyama, Y. Impaired induction of protective immunity by highly virulent herpes simplex virus type 2 in a murine model of genital herpes.
学術雑誌名 ページ 発行年
Archives of Virology 145 ??? 1989-2002 2000

全著者名 論文名
Watanabe, D., Honda, T., Nishio, K., Tomita, Y., Sugiura, Y., and Nishiyama, Y. Corneal infection of herpes simplex virus type-2 induced an expression of tumor suppressor gene (p53) and neuronal apoptosis in the brain stem of mice.
学術雑誌名 ページ 発行年
Acta Neuropathologica 100 ??? 647-653 2000

全著者名 論文名
Hoshino, Y., Kimura, H., Kuzushima, K., Tsurumi, T., Nemoto, K., Kikuta, A., Nishiyama, Y., Kojima, S., Matsuyama, T., and Morishima, T. Early intervension in post-transplant lymphoproliferative disorders based on Epstein-Barr viral load.
学術雑誌名 ページ 発行年
Bone Marrow Transplant 26 ??? 199-201 2000

全著者名 論文名
Suzutani, T., Nagamine, M., Shibaki, T., Ogasawara, M., Yoshida, J., Daikoku, T., Nishiyama, Y., and Azuma, M. The role of UL41 gene of herpes simplex virus type 1 in evasion of nonspecific host defense mechanisms during primary infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virolog 81 ??? 1763-1771 2000

全著者名 論文名
Fujii, K., Yokoyama, N., Kiyono, T., Kuzushima, K., Homma, M., Nishiyama, Y., Fujita, M., and Tsurumi, T. The Epstein-Barr virus pol catalytic subunit physically interacts with the BBLF4/BSLF1/BBLF2/3 complex.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Virology 74 ??? 2550-2557 2000

全著者名 論文名
Kimura, H., Nishikawa, K., Hoshino, Y., Sofue, A., Nishiyama, Y., and Morishima, T. Monitoring of cell-free viral DNA in primary Epstein-Barr virus infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Medical Microbiology and Immunology 4 ??? 197-202 2000

全著者名 論文名
Murata, T., Goshima, F., Daikoku, T., Inagaki, K., Takakuwa, H., Kato, K., and Nisiyama, Y. Mitochondrial distribution and function in herpes simplex virus-infected cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 81 ??? 401-406 2000

全著者名 論文名
Yamada, M., and Nishiyama, Y. Herpes simplex virus UL17 protein is associated with B capsids and colocalizes with ICP35 and VP5 in infected cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
Archives of Virology 145 ??? 417-426 2000

全著者名 論文名
Hasegawa, Y., Nishiyama, Y., Imaizumi, K., Ono, N., Kinoshita, T., Hatano, S., Saito, H., and Shimokata, K. Prevention of bone marrow suppression using A-5021 as nucleoside analog for retrovirus-mediated herpes simplex virus type 1 thymidine kinase gene therapy.
学術雑誌名 ページ 発行年
Cancer Gene Therapy 7 ??? 557-562 2000

全著者名 論文名
Tanaka, N., Kimura, H., Hoshino, Y., Kato, K., Yoshikawa, T., Asano, Y., Horibe, K., Kojima, S., Morishima, T. Monitoring four herpesviruses in unrelated cord blood transplantation.
学術雑誌名 ページ 発行年
Bone Marrow Transplant. 26 11 1193-7 2000

全著者名 論文名
Kuzushima, K., Kimura, H., Hoshino, Y., Yoshimi, A., Tsuge, I., Horibe, K., Morishima, T., Tsurumi, T., Kojima, S. Longitudinal dynamics of Epstein-Barr virus-specific cytotoxic T lymphocytes during posttransplant lymphoproliferative disorder.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Infect Dis. 182 3 937-40 2000

全著者名 論文名
Kimura, H., Kido, S., Ozaki, T., Tanaka, N., Ito, Y., Williams, RK., Morishima, T. Comparison of quantitations of viral load in varicella and zoster.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Clin Microbiol. 38 6 2447-9 2000

全著者名 論文名
Tanaka, N., Kimura, H., Iida, K., Saito, Y., Tsuge, I., Yoshimi, A., Matsuyama, T., Morishima, T. Quantitative analysis of cytomegalovirus load using a real-time PCR assay.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Med Virol. 60 4 455-62 2000

全著者名 論文名
Ito, Y., Kimura, H., Yabuta, Y., Ando, Y., Murakami, T., Shiomi, M., Morishima, T. Exacerbation of herpes simplex encephalitis after successful treatment with acyclovir.
学術雑誌名 ページ 発行年
Clin Infect Dis. 30 1 185-7 2000

全著者名 論文名
Yokoyama, Y., Fujii, K., Hirata, M., Tamai, K., Kiyono, T., Kuzushima, K., Nishiyama, Y., Fujita, M., and Tsurumi, T. Assembly of the Epstein-Barr virus BBLF4, BSLF1, and BBLF2/3 proteins and their interactive properties.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 80 ??? 2879-2887 1999

全著者名 論文名
Kasuya, H., Nishiyama, Y., Nomoto, S., Hosono, J., Takeda, S., and Nakao, A. Intraperitoneal delivery of hrR3 and ganciclovir prolongs survival in mice with disseminated pancreatic cancer.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of Surgical Oncology 72 ??? 136-141 1999

全著者名 論文名
Wada, K., Goshima, F., Takakuwa, H., Yamada, H., Daikoku, T., and Nishiyama, Y. Identification and characterization of the UL14 gene product of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 80 ??? 2423-2431 1999

全著者名 論文名
Zhu, H.-Y., Yamada, H., Jiang, Y.-M., Yamada, M., and Nishiyama, Y. Intracellular localization of the UL31 protein of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Archives of Virology 144 ??? 1923-1935 1999

全著者名 論文名
Yamada, H., Jiang, Y.-M., Zhu, H.-Y., Inagaki, K., and Nishiyama, Y. Nucleolar localization of the UL3 protein of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 80 ??? 2157-2164 1999

全著者名 論文名
Hata, S., Koyama, H., Shiota, H., Adachi, A., Goshima, F., and Nishiyama, Y. Antiapoptotic activity of herpes simplex virus type 2: a role of US3 protein kinase gene.
学術雑誌名 ページ 発行年
Microbes and Infection 8 ??? 601-607 1999

全著者名 論文名
Iwayama, S., Ohmura, Y., Suzuki, K., Ono, N., Nakazawa, H., Aoki, M., Sekiyama, T., Tsuji, T., Okunishi, M., Yamanishi, K., and Nishiyama, Y. Evaluation of antiherpesvirus activity of (1'S,2'R)-9-[[1',2'-bis(hydroxymethyl) cycloprop-1'-yl] methyl] guanine (A-5021) in mice.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antiviral Research 42 ??? 139-148 1999

全著者名 論文名
Watanabe D., Adachi, A., Tomita, Y., Yamamoto, M., Kobayashi, M., and Nishiyama, Y. The role of polymorphonuclear leukocyte infiltration in defending of murine skin against a herpes simplex virus infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Archives of Dermatological Research 291 ??? 28-36 1999

全著者名 論文名
Nishiyama, Y. US3 protein kinase of herpes simplex virus type2 plays a role in protecting corneal epithelial cells from apoptosis in infected mice.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 80 ??? 51-56 1999

全著者名 論文名
Kuzushima, K., Nakamura, S., Nakamura, T., Yamamura, Y., Yokoyama, N., Fujita, M., Kiyono, T., Tsurumi, T. Increased frequency of antigen-specific CD8(+) cytotoxic T lymphocytes infiltrating an Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Clin Invest. 104 2 163-71 1999

全著者名 論文名
Hoshino, Y., Morishima, T., Kimura, H., Nishikawa, K., Tsurumi, T., Kuzushima, K. Antigen-driven expansion and contraction of CD8+-activated T cells in primary EBV infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Immunol. 163 10 5735-40 1999

全著者名 論文名
Kuzushima, K., Hoshino, Y., Fujii, K., Yokoyama, N., Fujita, M., Kiyono, T., Kimura, H., Morishima, T., Morishima, Y., Tsurumi, T. Rapid determination of Epstein-Barr virus-specific CD8(+) T-cell frequencies by flow cytometry.
学術雑誌名 ページ 発行年
Blood. 94 9 3094-100 1999

全著者名 論文名
Nishimura, N., Kimura, H., Yabuta, Y., Tanaka, N., Ito, Y., Ishikawa, K., Suzuki, C., Morishima, T. Prevalence of maternal cytomegalovirus (CMV) antibody and detection of CMV DNA in amniotic fluid.
学術雑誌名 ページ 発行年
Microbiol Immunol. 43 8 781-4 1999

全著者名 論文名
Tsuge, I., Morishima, T., Morita, M., Kimura, H., Kuzushima, K., Matsuoka, H. Characterization of Epstein-Barr virus (EBV)-infected natural killer (NK) cell proliferation in patients with severe mosquito allergy; establishment of an IL-2-dependent NK-like cell line.
学術雑誌名 ページ 発行年
Clin Exp Immunol. 115 3 385-92 1999

全著者名 論文名
Kimura, H., Morita, M., Yabuta, Y., Kuzushima, K., Kato, K., Kojima, S., Matsuyama,T., Morishima, T. Quantitative analysis of Epstein-Barr virus load by using a real-time PCR assay.
学術雑誌名 ページ 発行年
J Clin Microbiol. 37 1 132-6 1999

全著者名 論文名
Daikoku, T., Ikenoya, K., Yamada, H., Goshima, F., and Nishiyama, Y. Identification and characterization of herpes simplex virus type 1 UL51 gene product.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 79 ??? 3027-3031 1998

全著者名 論文名
Koyama, H., Akari, H., Adachi, A., Goshima, F., and Nishiyama, Y. Induction of apoptosis in HEp-2 cells by the infection with herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Archives of Virology 143 ??? 2435-2441 1998

全著者名 論文名
Nishiyama, Y. Characterization of the US2 gene product and its defective mutant of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 79 ??? 2777-2784 1998

全著者名 論文名
Ono, N., Iwayama, S., Suzuki, K., Sekiyama, T., Tsuji, T., Okunishi, M., Daikoku, T., Nishiyama, Y. Mode of action of (1'S,2'R)-9-[[1',2'-bis(hydroxymethyl) cycloprop-1'-yl]methyl] guanine (A-5021) against herpes simplex virus type 1 and varicella-zoster virus.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42 ??? 2095-2102 1998

全著者名 論文名
Iwayama, S., Ono, N., Ohmura, Y., Suzuki, K., Aoki, M., Nakazawa, H., Oikawa, M., Kato, T., Okunishi, M., Nishiyama, Y., and Yamanishi, K. Antiherpesvirus activity of (1'S,2'R)-9-[[1',2'-bis(hydroxymethyl) cycloprop-1'-yl] methyl] guanine (A-5021) in cell culture.
学術雑誌名 ページ 発行年
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42 ??? 1666-1670 1998

全著者名 論文名
Nishiyama, Y. Characterization of the UL4 gene product of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Archives of Virology 143 ??? 1199-1207 1998

全著者名 論文名
Yamada, H., Jiang, Y. -M., Oshima, S., Daikoku, T., Yamashita, Y., Tsurumi, T., and Nishiyama, Y. Characterization of the UL55 gene product of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 79 ??? 1989 - 1995 1998

全著者名 論文名
Oshima, S., Daikoku, T., Shibata, S., Yamada, H., Goshima, F., and Nishiyama, Y. Characterization of the UL16 gene product of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Archives of Virology 143 ??? 863 - 880 1998

全著者名 論文名
Tsurumi, T., Kishore, J., Yokoyama, N., Fujita, M., Daikoku, T., Yamada, H., Yamashita, Y., and Nishiyama, Y. Overexpression, purification, and helix-destabilizing properties of Epstein-Barr virus single-stranded DNA-binding protein.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 79 ??? 1257-1264 1998

全著者名 論文名
Goshima, F., Daikoku, T., Yamada, H., Oshima, S., Tsurumi, T., and Nishiyama, Y. Subcellular localization of the US3 protein kinase of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Archives of Virology 143 ??? 1 - 10 1998

全著者名 論文名
Morita, M., Tsuge, I., Matsuoka, H., Ito, Y., Itosu, T., Yamamoto, M., Morishima, T. Calcification in the basal ganglia with chronic active Epstein-Barr virus infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
Neurology. 50 5 1485-8 1998

全著者名 論文名
Wada, K., Mizuno, S., Ohata, H., and Nishiyama, Y. Immune response to neutralizing epitope on human cytomegalovirus glycoprotein B in Japanese: correlation of serologic response with HLA-type.
学術雑誌名 ページ 発行年
Microbiology and Immunology 41 ??? 841 - 845 1997

全著者名 論文名
Yamada, H., Daikoku, T., Yamashita, Y., Jiang, Y.-M., Tsurumi, T., and Nishiyama, Y. The product of the US10 gene of herpes simplex virus type 1 is a capsid/tegument-associated phosphoprotein which copurifies with the nuclear matrix.
学術雑誌名 ページ 発行年
Journal of General Virology 78 ??? 2923 - 2931 1997

全著者名 論文名
Daikoku, T., Shibata, S., Goshima, F., Oshima, S., Tsurumi, T., Yamada, H., Yamashita, Y., and Nishiyama, Y. Purification and characterization of the protein kinase encoded by the UL13 gene of herpes simplex virus type 2.
学術雑誌名 ページ 発行年
Virology 235 ??? 82 - 93 1997

全著者名 論文名
Tsurumi, T., Yamada, H., Daikoku, T., Yamashita, Y., and Nishiyama, Y. Strand displacement associated DNA synthesis catalyzed by the Epstein-Barr virus DNA polymerase.
学術雑誌名 ページ 発行年
Biochemical and Biophysical Research Communications 238 ??? 33 - 38 1997

全著者名 論文名
Ozaki, N., Sugiura, Y., Yamamoto, N., Yokota, S., Wanaka, A., and Nishiyama, Y. Apoptosis induced in the spinal cord and dorsal root ganglion by infction of herpes simplex virus type 2 in the mouse.
学術雑誌名 ページ 発行年
Neuroscience Letters 228 ??? 99 - 102 1997

全著者名 論文名
Nishiyama, Y. Role of HSV-2 US3 protein kinase in viral replication and pathogenicity.(Invited)
学術雑誌名 ページ 発行年
International Conference on Immunology and Prophylaxis of Human Herpesvirus Infection Osaka ??? ??? 2001

全著者名 論文名
Yoshikawa, T., Iwasaki, T., Kurata, T., Ozaki, T., Asano, Y., Goshima, F., and Nisiyama Y. Infection of human epidermal cell line by human herpesvirus 6.
学術雑誌名 ページ 発行年
10th International Conference on Immunology and Prophylaxis of Human Herpesvirus Infection Osaka ??? ??? 2001

全著者名 論文名
Murata, T., Goshima, F., and Nishiyama, Y. Secretion of HSV-2 gD into culture medium.
学術雑誌名 ページ 発行年
10th International Conference on Immunology and Prophylaxis of Human Herpesvirus Infection Osaka ??? ??? 2001

全著者名 論文名
Murata, T., Goahima, F., Daikoku, T., Takakuwa, H., Nishiyama, Y. Expression of HSV-2 US3 affects the Cdc42/Rac pathway and attenuates c-Jun n-terminal kinase activation.
学術雑誌名 ページ 発行年
25th International Herpesvirus Workshop Portland ??? ??? 2000

全著者名 論文名
Yoshikawa, T., Sugata, K., Ihira, M., Suzuki, K., Suga, S., Asano, Y., Nishiyama, Y. Primary human herpesvirus 6 infection in immno-suppressed infants after liver transplantation.
学術雑誌名 ページ 発行年
25th International Herpesvirus Workshop Portland ??? ??? 2000

全著者名 論文名
Shiba, C., Goshima, F., Daikoku, T., Takakuwa, H., Yamauchi, Y., Koiwai, O., and Nishiyama, Y. The UL34 gene product of herpes simplex virus type II is a tail-anchored type II membrane protein that is significant for viral envelopment.
学術雑誌名 ページ 発行年
25th International Herpesvirus Workshop Portland ??? ??? 2000

全著者名 論文名
Goshima, F., Takakuwa, H., Suzuki,H., Yamada, H., Daikoku,T., Nishiyama, Y. Herpes simplex virus type2 US2 interacts with cytokeratin 18.
学術雑誌名 ページ 発行年
25th International Herpesvirus Workshop Portland ??? ??? 2000

全著者名 論文名
Yamauchi, Y., Wada, K., Goshima, F., Takakuwa, H., Daikoku, T.,Yamada, M., and Nishiyama, Y. The HSV-2 UL14 tegument protein aids the translocation of VP26 and the UL33 protein into the nuclei of coexpressing cells.
学術雑誌名 ページ 発行年
25 International Herpesvirus Workshop Portland ??? ??? 2000

全著者名 論文名
Yoshikawa, T., Takemoto, M., Goshima, F., Akimoto, S., Ozaki, T., Asano, Y., and Niahiyama, Y. Analysis of human herpesvirus 6 U94 transcript in patients with exanthem subitum and in vitro infection model.
学術雑誌名 ページ 発行年
25 International Herpesvirus Workshop Portland ??? ??? 2000

全著者名 論文名
Nishiyama, Y., Daikoku, T., Goshima, F., Murata, T., and Asano, S. Role of US3 protein kinase in herpes simplex virus infection.
学術雑誌名 ページ 発行年
XI International Congress of Virology Sydney ??? ??? 1999

全著者名 論文名
Nishiyama, Y., Daikoku, T., and Goshima, F. Herpes simplex virus accessory genes: the prorerties and function of virus-induced protein kinases.(Invited)
学術雑誌名 ページ 発行年
Germany-Japanese Scientific Symposium Germany ??? ??? 1998


戻る