| 研究推進分野名 | 生体の計測と制御 | |
| 研究プロジェクト名 | 逆問題解の診断および生物学研究への応用 | |
| （英文名） | Application of Heuristic Solution of Inverse Problem to Medical Diagnoses and Biological Research | |
| 研究期間 | 平成９年度 〜 平成１３年度 |
| プロジェクト・リーダー名 | 研究経費 | ５２０，３４１千円 | ||
| 氏名・所属研究機関 所属部局・職名 |
賀戸 久 ・金沢工業大学 ・先端電子技術応用研究所 ・教授 | 内訳 | 平成 ９年度 | １１３，７９１千円 |
| 平成１０年度 | １３９，５８１千円 | |||
| 平成１１年度 | １４１，９６９千円 | |||
| 平成１２年度 | ６５，０００千円 | |||
| 平成１３年度 | ６０，０００千円 | |||
１．研究組織
| 氏名 | 所属機関・部局・職 | 研究プロジェクトでの役割分担 |
| 近江政雄 | 金沢工業大学・人間情報ｼｽﾃﾑ研究所・教授 | 発見的逆問題ｱﾙｺﾞﾘｽﾞﾑの開発と脳磁場計測への適用 |
| 河原哲夫 | 金沢工業大学・人間情報ｼｽﾃﾑ研究所・教授 | 発見的逆問題ｱﾙｺﾞﾘｽﾞﾑの開発と脳磁場計測への適用 |
| 濱田泰一 | 金沢工業大学・人間情報ｼｽﾃﾑ研究所・助教授 | 発見的逆問題ｱﾙｺﾞﾘｽﾞﾑの開発と脳磁場計測への適用 |
| 乾 敏郎 | 京都大学・大学院情報学研究科・教授 | 発見的逆問題ｱﾙｺﾞﾘｽﾞﾑの開発と脳磁場計測への適用 |
| ｾﾄﾞﾘｯｸﾍﾞﾙﾄﾗﾝ | 金沢工業大学・ポスドク研究員 | 発見的逆問題ｱﾙｺﾞﾘｽﾞﾑの開発と脳磁場計測への適用（平成11年6月21日から） |
| 樋口正法 | 金沢工業大学・先端電子技術応用研究所・教授 | 磁場計測ｼｽﾃﾑの逆問題ｿｰﾊﾞｰの開発 |
| 足立義昭 | 金沢工業大学・先端電子技術応用研究所・助手 | 磁場計測ｼｽﾃﾑの逆問題ｿｰﾊﾞｰの開発 |
| 鈴木亮一 | 金沢工業大学・先端電子技術応用研究所・助手 | 磁場計測ｼｽﾃﾑの逆問題ｿｰﾊﾞｰの開発（平成11年4月1日から） |
| 春田泰博 | 金沢工業大学・先端電子技術応用研究所・客員研究員 | 磁場計測ｼｽﾃﾑの逆問題ｿｰﾊﾞｰの開発 |
| 下河原正博 | 金沢工業大学・先端電子技術応用研究所・客員研究員 | 磁場計測ｼｽﾃﾑの逆問題ｿｰﾊﾞｰの開発 |
| 香林利幸 | 金沢工業大学・先端電子技術応用研究所・ポスドク研究員 | 磁場計測ｼｽﾃﾑの逆問題ｿｰﾊﾞｰの開発(平成10年4月1日〜平成13年3月31日まで） |
| 坂本香織 | 金沢工業大学・先端電子技術応用研究所・ポスドク研究員 | 磁場計測ｼｽﾃﾑの逆問題ｿｰﾊﾞｰの開発（平成13年11月1日から） |
| 田森佳秀 | 金沢工業大学・人間情報ｼｽﾃﾑ研究所・助教授 | 解析的逆問題ｱﾙｺﾞﾘｽﾞﾑの医療診断応用に関する調査研究 |
| 田中 博 | 東京医科歯科大学・情報医科学ｾﾝﾀｰ・教授 | 解析的逆問題ｱﾙｺﾞﾘｽﾞﾑの医療診断応用に関する調査研究 |
| 鈴木 貴 | 大阪大学・理学部・教授 | 解析的逆問題ｱﾙｺﾞﾘｽﾞﾑの医療診断応用に関する調査研究 |
２．研究計画の概要
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逆問題解は科学の命題発見にいたるプロセスであり、順問題は逆問題解の応用としてうまれた。逆問題解における、結果から原因をもとめる操作は診断過程と類似しているが、逆問題解を解析的手法によってもとめようとする試みは、いまだ研究段階にとどまっている。本研究は、逆問題をアルゴリズムと発見的知識の集積と規定して、発見的方法による逆問題解法の開発をめざす。さらに、逆問題の一般的解法の開発にとりくむことをあえて放棄し、従来から研究をすすめてきた特定分野の技術における逆問題に応用を限定して研究をすすめる。すなわち、脳磁場を観測して、その中の磁場分布、電場分布、磁場源分布を推定する技術、および人工臓器の一つである人工内耳を開発する技術に応用するための逆問題の発見的解法を確立し、実際に役に立つ逆問題解法を提案することをめざす。 |
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逆問題の定義を、数理的手法、アルゴリズムと発見的知識の集積とし、逆問題解の考え方の１つのアプローチとして、脳磁場を観測して、その中の磁場、電離分布、磁場源の分布を推定するという応用、そして、もともと我々が提案していた研究である人工臓器の一つである、いわゆる人工内耳への応用を採用した。人工内耳とは、内耳に満ちているリンパ液に、電気刺激を与えて、その中を流れる電流によって局部的に神経細胞を興奮させようというものである。そこに応用するために、非接触で磁場を観測することによって、何か対象物の中を流れる電流の分布を描き、さらに最終的には、それをコントロールしたいという目標をたて、その具体的な表現として人工内耳、電流分布の解析を進めてきた。また一般的な脳機能診断については、日本を含めた世界中でたくさんの応用がなされており、そこに１つの提案をできるような技術の開発を目指した。 脳磁場の磁場源推定に関して述べると、具体的に頭の中に何か電流が流れているとすれば、その電流と観測する磁場との間には、非常にきれいな数理的な関係があるはずである。そこで、この磁場を観測して、電流を計算で求めることができるか、ということが逆問題の課題となる。上記を踏まえて研究目的を箇条書きにすると下記のようになる。 １．脳磁場が一つのダイポールによって形成されていることを仮定するパラメトリックモデル法に代わって、仮説を全く設けない電流素片分布法を発達させることによって、発見的逆問題解アルゴリズムを開発する。 ２．ユーティリティ、データ可視化ソフトウエアなどを開発することによって、発見的逆問題解アルゴリズムのユーザビリティを確立するとともに、並列コンピュータシステムによって低価格で高速なハードウエアを開発する。 ３．開発した発見的逆問題解アルゴリズムを感覚誘発脳磁図からの脳活動の推定、および人工内耳技術の評価に適用する。 ４．発見的逆問題解アルゴリズムを診断及び生物学研究において応用するためのフィールドワークをおこない、多様な環境における発見的逆問題解法の能力と問題点を明らかにするとともに、データベースを確立する。 |
| ４−１ 研究計画、目的に対する成果 |
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磁場源推定の手法として、電流ダイポールのようなパラメトリックなモデルをたてずに、電流素片を多数ランダムに分布させた初期状態から、各素片が作る磁場を１つずつ全部計算し、各観測点で全ての素片がつくる磁場をもとめ、実際に観測した磁場と比較し、モデルがつくる磁場と、観測する磁場とのノルムが小さくなるように計算する。しかしこれでは収束が保証されないので、電流素片１つだけを選んでパータベーションを加え、その６次元の空間の中で探し、ある所に来たら止めて次に行くという手法で進めてきた。この方法をAMAIKE法と呼んでおり、シミュレーションの上ではひじょうに良好な結果を得ている。 上記のアルゴリズムの構築を含め、プロジェクトの成果は大きなソフトウェアの塊である。１つはＭＥＧのデータとＭＲＩのデータから機能情報と形態情報を組み合わせて、その中で逆問題を解いて、答えをその機能の中に入れ込んで、最終的には３次元で見せるというものである。 ＭＥＧの応用として実際のデータから磁場源を推定してみたところ、パラメトリックで推定したときの電流ダイポールの位置と、AMAIKE法での電流素片密度の収束部位が一致している結果が得られている。仮説としては、その電流ダイポールが空間の中に１つ存在するということではなく、その電流は媒体の中の導電率のあるメディアを通って、また帰ってくるわけである。この分布電流まで描き出すことでこれ迄にない新しい技術の有効性が応用面で確認できた。 また、このようなアルゴリズムを安価に高速で実現させるためのハードウェアとして、複数のPCによる並列計算環境のハードウエアを整備し、そのシステムアーキテクチャにそった、ソフトの整備を行った。試作システムとして、AMAIKE法にて並列的に逆問題を解くソフトウエアを作成した。さらに、数理的な解析も行い、電磁気学の基本的なGeselowitz方程式をもとに、解析的な方向で、このような答の信頼性についての解析的証明を行った。 |
| ４−２ 研究計画、目的外の成果 |
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逆問題の答は数値で得られるのであるが、応用に関して言えば最終的には人が見て結果を理解するものであり、解の可視化は重要な研究課題である。そこで、PC上で2、3分でMRIの白黒画像のヒストグラムから閾値で選択をして、まずは大まかに脳と脳以外、それから背景に分けて、そしてそれをエロージョン、デユレーションを用いたモフォロジカルフィルタリング技術を開発した。最初のMRI の白黒画像から脳だけ切り出し、さらに３次元再構成をおこなうというものである。このソフトウェアはSynapseと名付けられ、freewareとして、ウェブで世界に公開した。実際にどれぐらい評価されているかをSYNAPSEのダウンロード頻度から統計をとってみると、週に２回の頻度でさまざまな国からダウンロードして使われていることがわかる。また、さらなる改良の要望など意見が寄せられてきている。 生体、特に脳磁場の磁場源解析を舞台として、逆問題研究を組んできたがその過程で基本となるハードウエアＭＥＧの測定技術の高度化も行った。また、その発展的応用である人工内耳電極の設計に関する電流分布の観測と制御を試みた。本プロジェクトの磁場源解析に供するデータのクオリティを上げる研究をしていかないと、磁場源解析の研究そのものができないのである。このクオリティ向上の観点から、生体磁場測定時の環境磁場ノイズの低減技術として、Continuously Adjusted Least Squares Method(CALM)を開発した。また、アクティブ磁場シールディングについての研究開発を行った。 脳磁場以外の磁場源解析の応用として、脊髄、末梢神経誘発磁場の計測を行う小規模なシステムの開発を行った。主に整形外科の現場で強く期待されている技術で、非侵襲に神経の損傷箇所を同定できる技術である。 |
| ４−３ 研究成果の展望 |
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生体磁場計測システムの構築には、超伝導のデバイスを用いる。超伝導の研究機関は、国内に産、官、学を問わず多数存在している。しかし、システムに必要なすべての要素技術を把握しているグループはごく少数である。世界を見渡してみても、これができるメーカーとしては米４ＤＩと加カナディアンシンフィルムの２社、それに最近、金沢工業大学と研究開発協力を行っている横河電機が入って、島津製作所がこれから参入しようというところである。 では、計測システムを供給する側に対して、システムのユーザー側はどうかというと、認知科学の研究所や、医療系の研究所では導入が進んでいる。しかし、実際に病院の中で、検査ができるシステムは、見当たらない状態である。これは生体磁場計測という手法そのものが実用化の難しい技術であるというわけではなく、これまで国内に導入されてきた装置そのもののソフィスティケーションやロバストネスが不十分であることによる、というのがこの分野における大方の見方である。 われわれは、臨床の現場での使用に耐えうる、つまり、たとえば実際に患者、もしくは健康診断受診者を検査するときに、ドクターの手を煩わさないで検査技師の手だけで、検査を行い、ドクターはそのデータを見るだけといった、X線撮影やMRI検査なみの簡便性を持つそ装置の実現へ向けて、これまでの研究開発を今後とも続けていきたいと思う。 さらに、今後我々が進めようとしていることは、これは現在少しずつ基礎研究として進めてきたことでもあるが、それは我々の持つＳＱＵＩＤ磁束計のシステム化技術を利用して、ＳＱＵＩＤでＭＲＩ信号を捉えるということである。現在のＭＲＩは1.5テスラ、３テスラ、４テスラと、ひじょうに強い磁場の中に人間を置いて画像化しようとしていますが、我々は低磁場で画像化したいと考えている。低磁場では、信号は弱くなり、周波数も低くなり、しかも地磁気のMR信号の周波数は2000ヘルツであるので、そこには従来のMRI信号の検出技術は使えない。そういった条件で検出感度があるものというのはＳＱＵＩＤしかないのである。 |
| ４−４ 本事業の趣旨に鑑み、果たした役割 |
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本事業で培われた技術は脳外科や認知科学の分野で本格的に利用されはじめている。たとえば、脳腫瘍の摘出手術は脳の機能をできるだけ保存させなければならない。そのために、従来は手術中、まず頭蓋を開けて、脳の表面に多数の電極を設置し、機能局在を観測する。電気的信号による術前機能局在検査がなされていた。これは患者の負担が非常に大きく、この機能局在検査だけで患者が死にいたる場合もある。この本事業によって生まれた技術を適用すると、頭蓋を開く前に機能局在検査ができるため、患者の負担が劇的に軽減できる。この脳磁場計測による機能局在マッピングの情報を脳外科手術のブレインナビゲイターシステムに導入し、より安全に手術を行う手法が、本事業のメンバーである慶応義塾大学医学部病院ではすでに開発されている。 また、交通事故の障害で半盲となった患者が、MRI 検査では脳に形態的な損傷が見受けられなかったため、詐病の疑いがかけられた。脳磁場計測で検査したところ、健常者なら得られるはずの視覚機能起因の信号が欠損していることが分かり、疑いをまぬがれた。MRI では判別ができなかった症状である。この意味から、本事業の技術は保険業界の注目を集める可能性もある。 大阪市立大学医学部では脳に投与した薬の効果を、脳活動の局在を表す磁場源の強度から見つけようという研究もある。これまで薬の効果とその強さの関係を定量化するのは困難であったため、薬剤を過剰に投与する傾向にあったが、この研究がすすめば、患者に最適な量の薬剤ができるとともに医薬品費の削減につながると言えよう。 てんかんの焦点を術前に脳磁場計測により検査する手法は、これまでも多くの検査例があるが、海外製の従来の脳磁計ではセンサ機構に問題があり、脳深部の焦点は見つけられないのが定説となっている。本事業の技術をもとに、脳深部の焦点を見つけるためのセンサ、そしてそれを用いた脳磁場計測システムの開発をすすめるプロジェクトがすでに施行されており、その成果が期待されている。 |
５．キーワード
(1)アルゴリズム、(2)計測工学、(3)医用工学
(4)生物・生体工学、(5)逆問題
６．研究成果発表状況
| 全著者名 | 論文名 | |||
| T. Goto, N. Tsuyuguchi, K. Ohata, T. Tsutada, H. Hattori, M. Shimogawara, Y, Matusaka, S. Sakmoto, M. Hara | Usefulness of somatosensory Evoked magnetic field dipole measurements by magnetoencephalography for assessing spinal cord function. | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Journal of Neurosug. (Spine 1) | ??? | 96 | 62-67 | 2002 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Y. Adachi, G. Uehara, J. Kawai, H. Kado, S. Kawabata, H. Okubo and H. Komori | A SQUID Biomagnetometer System for Measurement of Spinal Cord Evoked Magnetic Fields. | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Superconductor Science and Technology. | 14 | ??? | 1075-1080 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Hamada H, Kado H, Suzuki R | The temporal profile of interactions between sensory information from both hands in the secondary somatosensory cortex. | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Clinical Neurophysiology. | 112 | 7 | 1326-1333 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Norikazu Saito, Takashi Suzuki, Yoshiaki Adachi, Hisashi Kado, Masahiro Shimogawara | New solver to the ill-posed problem in magnetoencephalogaraphy, | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Kokyuroku RIMS, Kyoto Univ. | ??? | 1237 | 29-48 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Cedric Bertrand, Masao Ohmi, Ryoji Suzuki , Hisashi Kado | A probabilistic solution to the MEG inverse problem via MCMC methods. the Reversible Jump and Parallel Tempering algorithms. | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| IEEE Transactions on Biomedical Engineering. | 48 | 5 | 533-542 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Cedric Bertrand, Yasukazu Hamada, Hisashi Kado | MRI prior computation and Parallel Tempering algorithm. a probabilistic resolution of the MEG/EEG inverse problem. | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Brain Topography. | 14 | 1 | ??? | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Y. Adachi, M. Shimogawara, M. Higuchi, Y. Haruta, and M. Ochiai | Reduction of Non-periodic Environmental Magnetic Noise in MEG Measurement by Continuously Adjusted Least Squares Method | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| IEEE Transactions on Applied Superconductivity. | 11 | 1 | 669-672 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| 鈴木 貴、足立善昭、下川原 正博 | 脳磁図分析の現況と課題 | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| 応用数理 | 11 | 3 | 13-26 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Takashi Suzuki, Yoshiaki Adachi, Masahiro Shimogawara | Current states and problems in magnetoencephalography. | |||
| 学術雑誌名 | 巻 | 号 | ページ | 発行年 |
| Bulletin of the Japan Society for Industrial and Applied Mathematics. | 11 | 3 | 13-26 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Masao Ohmi | Factors influencing performance of wayfinding and acquisition of cognitive map in virtual environment. | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| Proceedings of International Conference on Neural Information. | ??? | ??? | 1263-1268 | 2000 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Gen Uehara, Yoshiaki Adachi, Jun Kawai, Masanori Higuchi, Masahiro Shimogawara, Hisanao Ogata, Hisashi Kado, Yasuhiro Haruta | A planar type SQUID magnetometer with a pick up coil patterned by asingle-brushstroke method. | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| ISEC 8th International Superconductive Electronics Conference Extended Abstracts. | ??? | P1-B10 | 197-198 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Masnori Higuchi, Jun Kawai, Yoshiaki Adachi, Gen Uehara, and Hisashi Kado | A new-type flux locked loop circuit with bias current modulation scheme. | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| ISEC 8th International Superconductive Electronics Conference-Extended Abstracts. | ??? | P1-B6 | 189-190 | 2001 |
| 全著者名 | 論文名 | |||
| Hideji Hattori, Osamu Matsuoka, Kyoko Morimoto, Toshiyuki Seto, Tsunekazu Yamano, Tuyoshi Tsutada, Naohiro Tsuyuguchi, Katsuji Tanaka, Hisashi Kawawaki, Masahiro Shimogawara, Yasuhiro Haruta | Magnetoence phalography in West syndrome. | |||
| 会議名 | 開催場所 | 論文番号 | ページ | 発行年 |
| Uncorrected proof International Congress Seires | ??? | ??? | 679 | 2001 |