未来開拓学術研究推進事業研究成果報告書概要

平成１２年度未来開拓学術研究推進事業研究成果報告書概要

１．研究機関名		横浜市立大学

２．研究領域		生命科学

３．研究分野		細胞シグナリング

４．研究期間		平成8年度～平成12年度

５．研究プロジェクト番号		96L00305

６．研究プロジェクト名		シグナル伝達における蛋白質燐酸化酵素の活性調節

７．プロジェクト・リーダー

プロジェクト・リーダー名	フリガナ	所属部局名	職名
大野　茂男	オオノ　シゲオ	医学部	教授

８．コア・メンバー

コア・メンバー名	フリガナ	所属研究機関名・所属部局名	職名
平井　秀一	ヒライ　シュウイチ	横浜市立大学・医学部	助教授
鈴木　厚	スズキ　アツシ	横浜市立大学・医学部	講師
水野　恵子	ミズノ　ケイコ	横浜市立大学・医学部	助手

９．研究協力者

研究協力者名	フリガナ	所属研究機関名・所属部局名	職名
大西　哲生	オオニシ　テツオ	横浜市立大学・医学部	日本学術振興会研究員
杉山　由樹	スギヤマ　ユキ	横浜市立大学・医学部	日本学術振興会研究員
中谷　雅明	ハカヤ　マサアキ	横浜市立大学・医学部	日本学術振興会研究員

１０．研究成果の概要

プロテインキナーゼCのいくつかの分子種（特にNPKCδとaPKCζ・λ）、mixed lineageキナーゼの一群（MUKとMST）、筋硬直性ジストロフィーの責任キナーゼ（DMPK）などに注目し、特にそれらの結合タンパク質群の同定とそれらを介したキナーゼ活性化の分子機構、標的タンパク質との分子間相互作用、他のシグナル伝達系との関係、具体的な生理機能などについて、分子レベル、細胞レベル、個体レベルでの解析を行い、大きな成果を得た。
　なかでも、aPKCとその結合蛋白質を巡る解析の進展は予想を超えたものであり、細胞の極性制御に関わる普遍的なシグナル経路を見いだすと同時に、その構成分子群を次々と同定すると同時に、それらを介する極性制御の分子機構の一端を明らかとした。さらに、これらが、発生、組織形成過程において必須の役割を果たしていることを明らかとし、細胞極性の生物学的な意義を改めてクローズアップすることとなった。一連の研究は、細胞シグナリングの領域を発生学の先端領域と融合させると同時に、「細胞極性に関わるシグナル経路」という新たな概念を提出し、多細胞生物の発生分化の制御の解析への手がかりを得ることが出来た。
　これらに加え、aPKC結合タンパク質の解析の途上で全く偶然に新規のphosphatidylinositol kinase類似のプロテインキナーゼ（hSMG-1）を見いだしたが、これは遺伝子発現制御の普遍的な一様式であるnonsense-mediated mRNA decay (NMD)の中心的な役者の一つであることを見いだし、制御機構の解明に突破口を与えることとなった。

１１．キーワード

(1)PKC、(2)DMPK、(3)small HSP
(4)ストレス応答、(5)polarity、(6)上皮
(7)PAR、(8)aPKC、(9)細胞接着装置

１２．研究発表（印刷中も含む）

[雑誌論文]

著者名	論文標題
Takaki, Y., Hirai, S., Manabe, N., Izumi, Y., Hirose, T., Nakaya, M., Suzuki, A., Mizuno, K., Akimoto, K., Shuin, T., and Ohno, S.	Dynamic changes in protein components of the tight junction during liver regeneration
雑誌名		巻	発行年	ページ
Cell & Tissue Research			in press

著者名	論文標題
Baba, M., Hirai, S., Kawakami, S., Kishida, T., Sakai, N., Kaneko, S., Yao, M., Shuin, T., Hosaka, M., and Ohno, S.	Tumor suppressor protein VHL is induced at high cell density and mediates contact inhibition of cell growth.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Oncogene			in press

著者名	論文標題
Noda, Y., Takeya, R., Ohno, S., Naito, S., Ito, T., and Sumimoto, H.	Human homologues ofo the Caenorhabditis elegans cell polarity protein PAR6 as an adaptor that links the small GTPases Rac and Cdc42 to atypical protein kinase C.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Genes to Cells		6	2001	107-119

著者名	論文標題
Suzuki, A., Yamanaka, T., Hashiba, K., Hirose, T., Izumi, Y., Ohnishi, T. and Ohno, S.	Atypical PKC is involved in the establishment of epithelial polarity in mammalian cells.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Cell Biol.		152	2001	1183-1196

著者名	論文標題
Nakaya, M., Fukui, A., Izumi, Y., Akimoto, K., Asashima, M., and Ohno, S.	Meiotic Maturation Induces Animal-Vegetal Asymmetric Distribution of aPKC and ASIP/PAR-3 in Xenopus oocytes.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Development		127	2000	5021-5031

著者名	論文標題
Kotani K, Ogawa W, Hashiramoto M, Onishi T, Ohno S., Kasuga M.	Inhibition of insulin-induced glucose uptake by atypical protein kinase C isotype-specific interacting protein in 3T3-L1 adipocytes.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		275	2000	26390-26395

著者名	論文標題
Fukuyama, K., Yoshida, M., Yamashita, A., Deyama. T., Baba, M., Suzuki, A., Mohri, H., Ikezawa. Z., Nakajima. H., Hirai, S-I. and Ohno, S.	MAPK upstream kinase(MUK)-binding inhibitory protein, a negative regulator of MUK/dual leucine zipper-bearing kinase/leucine zipper protein kinase.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		275	2000	21247-21254

著者名	論文標題
Sugiyama, Y., Suzuki, A., Kishikawa, M., Akutsu, R., Hirose, T., Waye, M. M. Y., Tsui, S. K. W., Yoshida, S. and Ohno, S.	Muscle develops a specific form of small heat shock protein complex composed of MKBP/HSPB2 and HSPB3 during myogenic differentiation.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		275	2000	1095-1104

著者名	論文標題
Zhuang, S., Hisai, S. and Ohno, S.	Hyperosmolality induces activation of cPKC and nPKC, a requirement for ERK1/2 activation in NIH/3T3 cells.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Am. J. Physiol. Cell Physiol.		278	2000	102-109

著者名	論文標題
Okuda, H., Hirai, S., Takaki, Y., Kamata, M., Baba, M., Sakai, N., Kishida, T., Kaneko, S., Yao, M., Ohno, S. and Shuin, T.	Direct interaction of the b-domain of VHL tumor suppressor protein with the regulatory domain of atypical PKC isotypes.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Biochem. Biophys. Res. Commun.		263	1999	491-497

著者名	論文標題
Koike, H., Tomioka, S., Sorimachi, H., Saido, T. C., Maruyama, K., Okuyama, A., Fujisawa-Sehara, A., Ohno, S., Suzuki, K. and Ishiura, S.	MDC9 has an alpha-secretase activity responsible for processing the amyloid precursor protein.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Biochem. J.		343	1999	371-375

著者名	論文標題
Imafuku, I., Masaki, T., Waragai, M., Takeuchi, S., Kawabata, M., Hirai, S., Ohno, S., Nee, L. E., Lippa, C. F., Kanazawa, I., Imagawa, M. and Okazawa, H.	Presenilin 1 Suppresses the function of c-Jun homodimers via interaction with QM/Jif-1.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Cell Biol.		147	1999	121-133

著者名	論文標題
Desai, D. S., Hirai, S., Kames, W. E. Jr., Niles, R. M. and Ohno, S.	Cloning and characterization of the murine PKCa promoter: identification of a retinoic acid response element.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Biochem. Biophys. Res. Commun.		263	1999	25-34

著者名	論文標題
Miranti, C. K., Ohno, S. and Brugge, J. S.	Protein kinase C regulates integrin-induced activation of the extracellular regulated kinase pathway upstream of Shc.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		274	1999	10571-10581

著者名	論文標題
Izumi, Y., Hirata, M., Hasuwa, H., Iwamoto, R., Umata, T., Miyado, K., Tamai, Y., Kurisaki, T., Sehara-Fujisawa, A., Ohno, S. and Mekada, E.	A metalloprotease-disintegrin, MDC9/Meltrin-g/ADAM9, and PKCd are involved in TPA-induced ectodomain shedding of membrane-anchored heparin-binding EGF-like growth factor.
雑誌名		巻	発行年	ページ
EMBO J .		24	1998	7260-7272

著者名	論文標題
Kotani, K., Ogawa, W., Matsumoto, M., Kitamura, T., Sakaue, H., Hino, Y., Miyake, K., Sano, W., Akimoto, K., Ohno, S. and Kasuga M.:	Requirement of atypical PKC1 for insulin stimulation of glucose uptake but not for Akt activation in 3T3-L1 adipocytes.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Molecular and Cellular Biol.		18	1998	6971-6982

著者名	論文標題
Izumi, Y., Hirose, T., Tamai, Y., Hirai, S-I., Nagashima, Y., Fujimoto, T., Tabuse, Y., Kemphues, K. J. and Ohno, S.	An atypical PKC directly associates and co-localizes at the epithelial tight junction with ASIP, a mammalian homologue of Caenorhabditis elegans polarity protein PAR-3.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Cell Biol.		143	1998	95-106

著者名	論文標題
Akimoto, K., Nakaya, M., Yamanaka, T., Tanaka, J., Matsuda, S., Weng, Q-P., Avruch, J. and Ohno, S.	Atypical PKC1 binds and regulates p70 S6 kinase.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Biochem. J.		335	1998	417-424

著者名	論文標題
Tabuse, Y., Izumi, Y., Piano, F., Kemphues, K. J., Miwa, J. and Ohno, S.	Atypical Protein Kinase C Cooperates with PAR-3 to Establish Embryonic Polarity in Caenorhabditis elegans.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Development		125	1998	3607-3614

著者名	論文標題
Yuasa, T., Ohno, S., Kehrl, J. H. and Kyriakis, J. M.	Tumor necrosis factor signaling to stress-activated protein kinase(SAPK)/Jun NH2-terminal kinase(JNK)and p38. Germinal center kinase couples TRAF2 to mitogen-activated protein kinase/ERK kinase kinase 1 and SAPK while receptor interacting protein associates with a mitogen-activated protein kinase kinase kinase upstream of MKK6 and p38.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		273	1998	22681-22692

著者名	論文標題
Nyui, N., Tamura, K., Mizuno, K., Ishigami, T., Kihara, M., Ochiai, H., Kimura, K., Umemura, S., Ohno, S., Taga, T. and Ishii, M.	gp130 is involved in stretch-induced MAP kinase activation in cardiac myocytes.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Biochem. Biophys. Res. Commun.		245	1998	928-932

著者名	論文標題
Hirai, S-I., Noda, K., Moriguchi, T., Nishida, E., Yamashita, A., Deyama, T., Fukuyama, K. and Ohno, S.	Differential activation of two JNK activators, MKK7 and SEK1, by MKN28-derived nonreceptor serine/threonine kinase/mixed lineage kinase 2.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		273	1998	7406-7412

著者名	論文標題
Suzuki, A., Sugiyama, Y., Hayashi, Y., Nyu-i, N., Yoshida, M., Nonaka, I., Ishiura, S., Arahata, K. and Ohno, S.	MKBP, a novel member of the small heat shock protein family, binds and activates the myotonic dystrophy protein kinase(DMPK).
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Cell Biol.		140	1998	1113-1124

著者名	論文標題
Zhuang, S., Hirai, S-I, Mizuno, K., Suzuki, A., Akimoto, K., Izumi, Y., Yamashita, A. and Ohno, S.	Involvement of protein kinase C in the activation of extracelluar signal-regulated kinase 1/2 by UVC irradiation.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Biochem. Biophys. Res. Commun.		240	1997	273-278

著者名	論文標題
Ichimura, T., Ito, M., Itagaki, C., Takahashi, M., Horigome, T., Omata, S., Ohno, S. and Isobe, T.	The 14-3-3 protein binds its target proteins with a common site located towards the C-terminus.
雑誌名		巻	発行年	ページ
FEBS Letter		413	1997	273-276

著者名	論文標題
Mizuno, K., Noda, K., Araki, T., Imaoka, T., Kobayashi, Y., Akita, Y., Shimonaka, M., Kishi, S. and Ohno, S.	The proteolytic cleavage of protein kinase C isotypes, which generates kinase and regulatory fragments, correlates with Fas-mediated and 12-0-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate-induced apotosis.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Eur. J., Biochem.		250	1997	7-18

著者名	論文標題
Nyui, N, Tamura, K., Mizuno, K., Ishigami, T., Hibi, K., Yabana, M., Kihara, M., Fukamizu, A., Ochiai, H., Umemura, S., Murakami, K., Ohno, S. and Ishii, M.	Stretch-induced map kinase activation in cardiomyocytes of angiotensinogen-deficientmice.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Biochem. Biophys. Res. Commun.		233	1997	36-41

著者名	論文標題
Osada, S., Izawa, M., Saito, R., Mizuno, K., Suzuki, A., Hirai, S. and Ohno. S.	YSK1, a novel mammalian protein kinase structurally related to Ste20 and SPS1, but not involved in the known MAPK pathways.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Oncogene		14	1997	2047-2057

著者名	論文標題
Lu, Z., Hornia, A., Jiang, Y-W., Frankel, P., Zang Q., Ohno, S. and Foster, D. A.	Tumor-promotion by depleting cells of protein kinase Cd.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Molecular and Cellular Biol.		17	1997	3418-3428

著者名	論文標題
Fukumoto, S., Nishizawa, Y., Hosoi, M., Koyama, H., Yamakawa, K., Ohno, S. and Morii, H.	Protein kinase C delta isoform inhibits the proliferation of vascular smooth muscle cells through suppressiong G1 cyclins expression.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		272	1997	13816-13822

著者名	論文標題
Hirai, S., Katoh, M., Terada, M., Kyriakis, J. M., Zon, L. I., Avruch, J. and Ohno, S.	MST/MLK2, a member of the mixed lineage kinase family, directly phosphorylates and activates SEK1, an activator of JNK/SAPK.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		272	1997	15167-15173

著者名	論文標題
Izumi, Y., Hirai, S., Tamai, Y., Fujise-Matsuoka, A., Nishimura, Y. and Ohno, S.	A protein kinase C delta-binding protein SRBC whose expression is induced by serum starvation.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		272	1997	7381-7389

著者名	論文標題
Osada, S., Izawa, M., Koyama, T., Hirai, S. and Ohno, S.	A domain containing the Cdc42/Rac interactive binding(CRIB)region of p65PAK inhibits transcriptional activation and cell transformation mediated by the Ras-Rac pathway.
雑誌名		巻	発行年	ページ
FEBS Letter		404	1997	227-233

著者名	論文標題
Ohno, S.	The distinct biological potential of PKC isotypes.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Protein Kinase C			1997	75-93

著者名	論文標題
Chalfant, C. E., Ohno, S., Konno, Y., Fisher, A. A., Watson, J. E. and Cooper, D. R.	A carboxy-terminal deletion mutant of PKCbeta II inhibits insulin-stimulated 2-deoxyglucose uptake in rat L6 skeletal muscle cells.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Molecular Endocrinology		10	1996	1273-1281

著者名	論文標題
Ueda, Y., Hirai, S., Osada, S., Suzuki, A., Mizuno, K. and Ohno, S.	Protein kinase C d activates the MEK-ERK pathway in a manner independent of Ras and dependent on Raf.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		271	1996	23512-23519

著者名	論文標題
Rana, A., Gallo, K., Godowski, P., Hirai, S., Ohno, S., Zon, L., Kyriakis, J. M. and Auruch, J.	The mixed lineage kinase SPRK phosphorylates and activates the stress-activated protein kinase activator, SEK-1.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		271	1996	19025-19028

著者名	論文標題
Nakaigawa, N., Hirai, S.-I., Mizuno, K., Suzuki, A., Shuin, T., Hosaka, M. and Ohno, S.	Differential effects of overexpression of PKC α and PKC δ/ε on cellular E2F activity at late G1 phase.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Biochem. Biophys. Res. Commun.		222	1996	93-100

著者名	論文標題
Hirano, M., Osada, S., Aoki, T., Hirai, S., Hosaka, M., Inoue, J., and Ohno, S.	MEK kinase is involved in TNFa-mediated activation of NFkB and degradation of IkBa.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		271	1996	13324-13238

著者名	論文標題
Ueda, E., Ohno, S., Kuroki, T., Livneh, E., Yamada, K., Yamanishi, K., Yasuno, H.	The h isoform of protein kinase C mediates transcriptional activation of the human transglutaminase 1 gene.
雑誌名		巻	発行年	ページ
J. Biol. Chem.		271	1996	9790-9794

著者名	論文標題
Akimoto, K., Takahashi, R., Moriya, S., Nishioka, N., Takayanagi, J., Kimura, K., Fukui, Y., Osada, S., Mizuno, K., Hirai, S., Kazlauskas, A. and Ohno, S.	EGF and PDGF receptors activate atypical PKC1 through phosphatidylinositol 3-kinase.
雑誌名		巻	発行年	ページ
EMBO J.		15	1996	788-798

著者名	論文標題
Hirai, S., Izawa, N., Osada, S., Spyrou, G. and Ohno, S.	Activation of the JNK pathway by distantly related protein kinases, MEKK and MUK.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Oncogene.		12	1996	641-630

著者名	論文標題
Moriya, S., Kazlauskas, A., Akimoto, K., Hirai, S., Mizuno, K., Takenawa, T., Fukui, Y., Watanabe, Y., Ozaki, S. and Ohno, S.	PDGF activates protein kinase Ce through redundant and independent signaling pathways involving phosphpholipase Cg or phosphatidylinositol 3-kinase.
雑誌名		巻	発行年	ページ
Proc Natl. Acad. Sci. U. S. A.		93	1996	151-155