平成12年度未来開拓学術研究推進事業研究成果報告書概要



1.研究機関名 東海大学
 
2.研究領域 生命科学
 
3.研究分野 細胞シグナリング
 
4.研究期間 平成8年度〜平成12年度
 
5.研究プロジェクト番号 96L00303
 
6.研究プロジェクト名 糖酸化反応経路の解明、及び糖酸化ストレスのシグナリングとレドックス制御機構の解明

7.プロジェクト・リーダー
プロジェクト・リーダー名 フリガナ 所属部局名 職名
宮田 敏男 ミヤタ トシオ 医学部 助教授

8.コア・メンバー

コア・メンバー名 フリガナ 所属研究機関名・所属部局名 職名
黒川 清 クロカワ キヨシ 東海大学 医学部 教授
中島 泉 ナカシマ イズミ 名古屋大学 医学部 教授
Charles van Ypersele de Strihou チャールズ・バニバーセルデ・ストリホー ルバイン大学 医学部 教授

9.研究協力者

10.研究成果の概要

・脂質カルボニルストレスのシグナリングとレドックス制御機構の解明
 糖・脂質は酸化・非酸化的過程を経て反応性の高いカルボニル化合物に変化し、非酵素的に生体内蛋白を修飾しadvanced glycation (lipoxidation) end products (AGEs/ALEs)など種々の蛋白修飾物が生成する(カルボニルストレス)。本研究の結果、以下の成果が得られた。1)透析アミロイドーシス、腹膜硬化症、糖尿病性腎症、関節リウマチ、肺線維症、黄斑変成症におけるカルボニルストレスの分子レベルでの病態生理学的意義が明らかとなった。2)種々の反応性カルボニル化合物および、その蛋白修飾物であるAGEs/ALEsに対する特異的な免疫学的(ELISA)及び化学的(HPLC、GC/MS)測定法を確立し、上記疾患患者の生体内や病変部に蓄積するカルボニル化合物及び蛋白修飾物の構造を同定した。さらに、それら蛋白修飾物の形成過程(酸化的・非酸化的機序)を明確にした。3)カルボニルストレスの生理活性に関して、AGEs/ALEsなどの蛋白修飾物のみならず、前駆体であるカルボニル化合物そのものが細胞表面の蛋白を非特異的に架橋、あるいはある種の細胞表面受容体に特異的に結合することにより、様々なシグナル伝達を介して細胞応答を惹起するという事実を見いだした。カルボニル化合物の生理活性やシグナル伝達経路はカルボニル化合物や細胞の種類によって異なる。4)カルボニル化合物を消去あるいはAGEs/ALEsの生成を抑制し治療薬に結びつく幾つかのリード化合物および酵素系に基づく消去システムを見いだした。これらの成果は上記疾患の発症を理解する上で重要であるのみならず、社会的に重要な課題である糖尿病、動脈硬化、腎不全合併症を指向した治療薬を開発する上でも有用と考えられる。

11.キーワード

(1)カルボニルストレス、(2)カルボニルストレスインヒビター、(3)酸化ストレス
(4)反応性カルボニル化合物、(5)advanced glycation/lipoxidation end product、(6)糖尿病
(7)慢性腎不全、(8)動脈硬化、(9)老化

12.研究発表(印刷中も含む)

[雑誌論文]
著者名 論文標題
Miyata T et. al New aspects in the pathogenesis of dialysis-related amyloidosis: Role of β2-microglobulin modified with advanced glycation end products in bone and joint destruction.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 11 [suppl 2] 1996 140-143

著者名 論文標題
Miyata T et. al Monocyte/macrophage response toβ2-microglobulin modified with advanced glycation end products.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 49 1996 538-550

著者名 論文標題
Miyata T et. al Identification of pentosidine as a native structure for advanced glycation end products in β2-microglobulin forming amyloid fibrils in patients with dialysis-related amyloidosis.
雑誌名 発行年 ページ
Proc Natl Acad Sci USA 93 1996 2353-2358

著者名 論文標題
Miyata T Advanced glycation end products and β2-microglobulin in the pathogenesis of bone lesions in dialysis-associated amyloidosis.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 11 1996 86-90

著者名 論文標題
Cai T et. al β2-Microglobulin modified with advanced glycation end products induces monocyte chemotaxis in vivo.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 11 1996 1181-1191

著者名 論文標題
Miyata T et. al New aspects in the pathogenesis of dialysis-related amyloidosis: Pathophysiology of advancesglycation end products in renal failure.
雑誌名 発行年 ページ
Jpn J Nephrol 38 1996 191-197

著者名 論文標題
Miyata T et. al Alternate repetition of short fore- and backfiltrations reduces convective albumin loss.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 50 1996 432-435

著者名 論文標題
Miyata T et. al Accmulation of alubumin-linked and free-form pentosidine in the circulation of uremic patients with end-stage renal failure: Renal implications in the pathophysiology of pentosidine.
雑誌名 発行年 ページ
J Am Soc Nephrol 7 1996 1198-1206

著者名 論文標題
Miyata T et. al The receptor for advanced glycation end-products(RAGE) is a central mediator of the interaction of AGE-β2microglobulin with human mononuclearphagocytes via an oxidant-sensitive pathway: implications for the pathogenesis of dialysis-related amyloidosis.
雑誌名 発行年 ページ
J Clin Invest 98 1996 2353-2358

著者名 論文標題
Miyata T et. al Advanced glycation end products and β2-microglobulin in the pathogenesis of bone lesions in dialysis-associated amyloidosis
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 11 1996 86-90

著者名 論文標題
Miyata T et. al Pathophysiology of advanced glycation end products in renal failure.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 11 [suppl 5] 1996 27-30

著者名 論文標題
Sugiyama S et. al Advanced glycation end products in diabetic nephropathy.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 11 [suppl 5] 1996 91-94

著者名 論文標題
Miyata T et. al Possible involvement of advanced glycation end products in bone resorption.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 11 [suppl 5] 1996 54-57

著者名 論文標題
Kimura T et. al, Identification of advanced glycation end-products of the maillard reaction in pick's disease.
雑誌名 発行年 ページ
Neuroscience Letters 219 1996 95-98

著者名 論文標題
Takeda A et. al Immunohistochemical study of advanced glycation end products in aging and alzheimer's disease brain.
雑誌名 発行年 ページ
Neuroscience Letters 221 1996 17-20

著者名 論文標題
Miyata T et. al Advanced glycation end products enhance osteoclast-induced bone resorpion in cultured mouse unfractionated bone cells and in rats implanted with devitalized bone particles.
雑誌名 発行年 ページ
J Am Soc Nephrol 8 1997 260-270

著者名 論文標題
Miyata T et. al Oxidation conspires with glycation to create noxious advanced glycation end products in renal failure.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 12 1997 255-258

著者名 論文標題
Miyata T et. al Clearance of pentosidine, an advanced glycation end product, by different modalities of renal replacement therapy.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 51 1997 880-887

著者名 論文標題
Miyata T et. al Implication of an increased oxidative stress in the formation of advanced glycation end products in patients with end-stage renal failure
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 51 1997 1170-1181

著者名 論文標題
Horie K et. al Immunohistochemical localization of advanced glycation end products, pentosidine and carboxymetyllysine, inlipofuscin pigments of alzheimer's disease and aged neurons.
雑誌名 発行年 ページ
Biochem Biophys Res Commun 236 1997 327-332

著者名 論文標題
Uchida K et al Protein modification by a maillard reaction intermediate methylglyoxal immunochemical detection of fluorescent 5-methylimidazolone derivatives in vivo.
雑誌名 発行年 ページ
FEBS Letter 410 1997 313-318

著者名 論文標題
Satoh H et. al Advanced glycation endproducts stimulate mitogen-activated protein kinase and proliferation in rabbit vascular smooth muscle cells.
雑誌名 発行年 ページ
Biochem Biophys Res Commun 239 1997 111-115

著者名 論文標題
Horie K et. al Immunohistochemical colocalization of glycoxidation products and lipid peroxidation products in diabetic renal glomerular lesions.
雑誌名 発行年 ページ
J Clin Invest 100 1997 2995-3004

著者名 論文標題
Yasuda Y et. al Funcional quantiative analysis of the genome in cultured human mesangial cells.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 53 1998 154-158

著者名 論文標題
Yasuda Y et. al Funcional quantiative analysis of the genome in cultured human mesangial cells.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 53 1998 154-158

著者名 論文標題
Miyata T et. al Renal catabolism of advanced glycation end products: the fate of pentosidne.
雑誌名 発行年 ページ
Biochem Biophys Res Commun 244 1998 45-49

著者名 論文標題
Uchida K et. al Protein-bound acrolein: potential markers for oxidative stress.
雑誌名 発行年 ページ
Proc Natl Acad Sci USA 95 1998 4882-4887

著者名 論文標題
Ehlerding G et. al Alteraitions of synovial tissue and their potential role in the deposition of β2-microglobulin-associated amyloid.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 13 1998 1465-1475

著者名 論文標題
Miyata T et. al β2-Microgloburin in renal disease.
雑誌名 発行年 ページ
J Am Soc Nephrol 9 1998 1723-1735

著者名 論文標題
Sugiyama S et. al Implication of the glycoxidation and lipoxidation rections in the pathogenesis of dialysis-related amyloidosis.
雑誌名 発行年 ページ
Int J Mol Med 2 1998 561-565

著者名 論文標題
Uchida K Protein-bound acrolein:potential markers for oxidative stress
雑誌名 発行年 ページ
Proc Natl Acad Sci USA 95 1998 4882-4887

著者名 論文標題
Ueda Y et. al Implication of altered redox regulation by antioxidant enzymes in the increased plasma pentosidine, an advanced glycation end product, in uremia.
雑誌名 発行年 ページ
Biochem Biophys Res Commun 245 1998 785-790

著者名 論文標題
Miyata T et. al Autoxidation products of both carbohydrates and lipids are increased in uremic plasma: Is there oxidative stress in uremia?
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 54 1998 1290-1295

著者名 論文標題
Miyata T et. al A mesangium-predominant gene, megsin, is a new serpin up-regulated in IgA nephropathy.
雑誌名 発行年 ページ
J Clin Invest 102 1998 828-836

著者名 論文標題
Niwa H et. al Accelerated formation of carboxymethyllysine, an advanced glycation end product, by glyoxal and 3-deoxyglucosone in cultured rat sensory neurons.
雑誌名 発行年 ページ
Biochem Biophys Res Commun 248 1998 93-97

著者名 論文標題
Takeda A et. al Advanced glycation end products co-localization with astoricytes and microglial cells in Alzheimer's disease brain.
雑誌名 発行年 ページ
Acta Neuropathol 98 1998 555-558

著者名 論文標題
Miyata T et. al Generation of protein carbonyls by glycation and lipoxidation reactions with autoxidation products of ascorbic acid and polyunsaturated fatty acids.
雑誌名 発行年 ページ
FEBS letter 437 1998 24-28

著者名 論文標題
Kimura T et. al ocalization of identified advanced glycation end product structure, N-carboxymethyllysine and pentosidine, in age-related inclusions in human brains.
雑誌名 発行年 ページ
Pathology International 48 1998 575-579

著者名 論文標題
Hangaishi M et. al Increased aggregation of human platelets produced by advanced glycation end products in vitro.
雑誌名 発行年 ページ
Biochem Biophys Res Commun 248 1998 285-292

著者名 論文標題
Anwarul AA et. al Level of HgC12-meditated phosphorylation of intracellular proteins determines death of thymic T-lymphocytes with or without DNA fragmentation.
雑誌名 発行年 ページ
J Cellular Biochemistry 71 1998 243-253

著者名 論文標題
Miyata T et. al Carbonyl stress in uremia: Accumulation of carbonyls accelerate the formation of pentosidine, an advanced glycation end product.
雑誌名 発行年 ページ
J Am Soc Nephrol 9 1998 2349-2356

著者名 論文標題
Anwarul AA et. al Carbonyl compounds cross-link cellular proteins and activate protein-tyrosine kinase p60c-src
雑誌名 発行年 ページ
J Cellular Biochemistry 72 1999 1-7

著者名 論文標題
Miyata T et. al Alterations in non-enzymatic biochemistry in uremia. Origin and significance of carbonyl stress in long-term uremic complications.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 55 1999 389-399

著者名 論文標題
Miyata T et. al Diagnosis, pathogenesis, and treatment of dialysis-related amyloidosis.
雑誌名 発行年 ページ
Miner Electrolyte Metab 25 1999 114-117

著者名 論文標題
Wada T et. al Implication of Carbonyl stress in long-term uremic complications.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 14[Supple 1] 1999 79-81

著者名 論文標題
Miyata T et. al 2-Isopropylidenehydrazono-4-oxo-thiazolidin-5ylacetanilide (OPB-9195) treatment inhibits the development of initial thickening after balloon injury of rat carotid artry proliferation of rat carotid artery following balloon injury: role of glycoxidation and lipoxidation reactions in vascular tissue damage.
雑誌名 発行年 ページ
FEBS Letter 445 1999 202-206

著者名 論文標題
Miyata T et. al Carbonyl stress: Increased carbonyl modification of tissue and cellular proteins in uremia.
雑誌名 発行年 ページ
Perit Dial Int 19 [Supple 2] 1999 58-61

著者名 論文標題
Wada T et. al β2-microglobulin and renal bone disease.
雑誌名 発行年 ページ
Perit Dial Int 10 [Supple 2] 1999 413-416

著者名 論文標題
Izuhara Y et. al A sensitive and specific ELISA for plasma pentosidine.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 14 1999 576-580

著者名 論文標題
Suzuki D et. al Immunohistochemical evidence for an increased oxidative stress and carbonyl modification of proteins in diabetic glomerular lesions.
雑誌名 発行年 ページ
J Am Soc Nephrol 10 1999 822-832

著者名 論文標題
Jadoul M et. al Influence of hemodialysis membrane type on pentosidine plasma level, a marker of carbonyl stress
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 55 1999 2487-2492

著者名 論文標題
Miyata T et. al Carbonyl stress: increased carbonyl modification of proteins by autoxidation products of carbohydrates and lipids in uremia.
雑誌名 発行年 ページ
Int J Art Org 22 1999 195-198

著者名 論文標題
Miyata T et. al Increased carbonyl modification by lipids and carbohydrates in diabetic nephropathy.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 56(Supple71) 1999 54-56

著者名 論文標題
Miyata T et. al Apolipoprotein E2/E5 variants in lipoprotein glomerulopathy recurred in transplanted kidney.
雑誌名 発行年 ページ
J Am Soc Nephrol 10 1999 1590-1595

著者名 論文標題
Stein G et. al Decrease in serum pentosidine levels of ESRD patients during polysulfone hemodialysis.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 14 1999 1606-1608

著者名 論文標題
Kikuchi S et. al Neurotoxicity of methylglyoxal and 3-Deoxyglycose on cultured cortical neurons: Synergism between glycation and oxidative stress, possibly involved in neurodegnerative diseases.
雑誌名 発行年 ページ
J Neurosci Res 57 1999 280-289

著者名 論文標題
Handa JT et. al Increase in the advanced glycation end product pentosidine in Bruch's membrane with age.
雑誌名 発行年 ページ
Investigative Ophthalmology Vis Sci. 40 1999 775-779

著者名 論文標題
Liu W et.al 4-Hydroxynoneral triggers an epidermal growth factor receptor-linked signal pathway for growth inhibition
雑誌名 発行年 ページ
J Cell Sci 112 1999 2409-2417

著者名 論文標題
Farboud B et. al Development of a polyclonal antibody with broad epitope specificity for advanced glycation end products and localization of these epitpes in Bruch's membrane of the aging eye.
雑誌名 発行年 ページ
Molecular Vision 5 1999 11

著者名 論文標題
Akhand AA et. al Nitric oxide controles src kinase activity through a sulfhydryl group modification-mediated Tyr-527-independent and Try-416-linked mechanism.
雑誌名 発行年 ページ
J Biol Chem 274 1999 25821-25826

著者名 論文標題
Inagi R et. al oxdative protein damage with carbohydrates and lipids in uremia: carbonyl stress
雑誌名 発行年 ページ
Blood Purification 17 1999 95-98

著者名 論文標題
Kawada N et. al Increased oxidative stress in mouse kidneys with unilateral ureteral obstruction.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 56 1999 1004-1013

著者名 論文標題
Nangaku M et. al Possible involvement of carbonyl stress in the pathogenesis of dialysis-related amyloidosis.
雑誌名 発行年 ページ
Am J Med Sci 317 1999 410-415

著者名 論文標題
Suzuki D et. al Carbonyl stress and diabetic nephropathy.
雑誌名 発行年 ページ
Internal Medicine 38 1999 309-314

著者名 論文標題
Suzuki D et. al Expression of megsin mRNA, a novel mesangium-predominant gene, in the renal tissues of various glomerular diseases.
雑誌名 発行年 ページ
J Am Soc Nephrol 10 1999 2606-2613

著者名 論文標題
Hori Y et. al Crry, a complement regulatory protein, modulates renal interstitial disease induced by proteinuria.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 56 1999 2096-2106

著者名 論文標題
Inagi R et. al Glucose degradation product methylglyoxal enhances the production of vascular endothelial growth factor in peritoneal cells: role in the functional and morphological alterations of peritoneal membranes in peritoneal dialysis.
雑誌名 発行年 ページ
FEBS Letter 463 1999 260-264

著者名 論文標題
Miyata T et. al Carbonyl stress and dialysis-related amyloidosis.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant 15(Supple1) 2000 25-28

著者名 論文標題
Liu W et. al 4-hydroxynonenal induces a cellular redox-related activation of the caspase cascade for apoptotic cell death.
雑誌名 発行年 ページ
J Cell Sci 113 2000 635-641

著者名 論文標題
Combet S et. al Vascular proliferation and enhanced expression of endothelial nitric oxide synthase in human peritoneum exposed to long-term peritoneal dialysis.
雑誌名 発行年 ページ
J Am Soc Nephrol 11 2000 717-728

著者名 論文標題
Miyata T et. al Advanced glycation and lipoxidation of the peritoneal membrane: Respective roles of serum and peritoneal fluid reactive carbonyl compounds
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 58 2000 425-435

著者名 論文標題
Miyata T et. al Role of reactive carbonyl compounds generated during carbohydrate and lipid metabolism.
雑誌名 発行年 ページ
J Am Soc Nephrol 11 2000 1719-1725

著者名 論文標題
Miyata T et. al, Mechanism of the inhibitory effect of OPB-9195 [(±)-2-isopropylidenehydrazono-4-oxo-thiazolidin-5ylacetanilide] on advanced lipoxidation end product formation.
雑誌名 発行年 ページ
J Am Soc Nephrol 11 2000 1719-1725

著者名 論文標題
Miyata T et. al Relevance of oxidative and carbonyl stress to long-term uremic complications.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 58(Supple1) 2000 120-125

著者名 論文標題
Kasper M et. al Induction of apoptosis by glyoxal in human embryonic lung epithelial cell line L132.
雑誌名 発行年 ページ
Am J Respi Cell Mol Biol 23 2000 485-491

著者名 論文標題
Du J et. al Methylglyoxal induces apoptosis in jurkat leukemia T-cells by activating c-Jun N-terminal kinase.
雑誌名 発行年 ページ
J Cell Biochem 77 2000 333-344

著者名 論文標題
Asahi K et. al Nitric oxide inhibits the formation of advanced glycation and products.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 58 2000 1780-1787

著者名 論文標題
Ueda Y et. al Effect of dwell time on carbonyl stress using icodextrin and amino acid peritoneal dialysis fluids
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 58 2000 2158-2524

著者名 論文標題
Takeda A et. al Neuronal and glial advanced glycation end poduct[N ε -(carboxymethyl)lysine] in Alzheimer's disease brains.
雑誌名 発行年 ページ
Acta Neuropathol 101 2001 27-35

著者名 論文標題
Yamada K et. al Clusterin is up-regulated in glomerular mesangial cells in complement-mediated injury.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 59 2001 2518-2524

著者名 論文標題
Hou FF et. al -B2microglobulin modified with advanced glycation end products delaysmonociyte apoptosis
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int 59 2001 990-1002

著者名 論文標題
Miyata T et. al Reactive carbonyl compound-related uremic toxicity (carbonyl stress).
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int in press    

著者名 論文標題
Miyata T et. al Innovative approaches to more effective and biomedically more suitable peritoneal dialysis technologies.
雑誌名 発行年 ページ
Kidney Int in press    

著者名 論文標題
Combet S et. al Chronic uremia induces permeability changes, increased nitric oxide synthase expression, and structural modifications in the peritoneum.
雑誌名 発行年 ページ
J Am Soc Nephrol in press    

著者名 論文標題
Miyata T et. al Carbonyl Stress and long-term uremic complications. Advanced in Nephrology
雑誌名 発行年 ページ
Advanced in Nephrology in press    

著者名 論文標題
Miyata T et. al Advanced glycation and lipoxidation end products: reactive carbonyl compounds related uremic toxicity.
雑誌名 発行年 ページ
Nephrol Dial Transplant in press    

著者名 論文標題
Chen J et. al Delayed branching of endothelial capillary cords in glycated collagens is mediated by the early induction of PAI-1.
雑誌名 発行年 ページ
Am J Physiol in press    

著者名 論文標題
Kurokawa K et. al Current issues and future perspectives of chronic renal failure.
雑誌名 発行年 ページ
J Am Soc Nephrol in press    

[図書]
著者名 出版者
Miyata T et. al HoPITAL NECKER
書名 発行年 総ページ数
Stress carbonyle et complications a long terme de I ' uremie, in ACTUALITES NEPHROLOGIQUES JEAN HAMBURGER. 1998 247-253

著者名 出版者
Nakashima I et. al Redox Regulation of Cell Signaling and Its Clinical Application.
書名 発行年 総ページ数
Redox-oriented chemical events in signal transduction in cells. 1999 177-204.

著者名 出版者
Miyata T et. al Redox Regulation of Cell Signaling and Its Clinical Application.
書名 発行年 総ページ数
Oxdative stress-induced Carbonylstressin uremia. 1999 215-224

著者名 出版者
Miyata T et. al Massry and Glassock's Text Book of Nephrology
書名 発行年 総ページ数
Alterations in nonenzymatic biochemistry of carbohydrates and lipids in uremia. 2001 1275-1278

著者名 出版者
Miyata T et. al Dialysis in the 21th Centur
書名 発行年 総ページ数
Reactive carbonyl compounds as uremic toxins.   in press


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